[发明专利]噻二唑酰胺衍生物合成方法

说明书

技术领域

本发明属于噻二唑酰胺有机合成领域。更具体地说，本发明涉及噻二唑酰胺衍生物的合成方法。

背景技术

US4708731、US4645525和US4585471报道噻二唑酰胺衍生物具有除草活性。US4645525在1983年公开了N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基苯胺的制备方法。该方法是：N-甲基-2-羟基-N-乙酰基苯胺和氧化钙在二甲基亚砜中50℃下反应1小时，往反应液中加入5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑，反应液50℃下搅拌40小时。混合物倒入水中，沉淀的油状物用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到目标产物，产率约90%。此制备方法以溴作为离去基团，但该方法所用原料5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑制备困难，反应时间长，溶剂二甲基亚砜难回收。

US4708731在1984年公开了一种5-氯代烷基-1,3,4-噻二唑基氧基乙酰胺具有除草活性，此类噻二唑乙酰胺是通过2-氯-1,3,4-噻二唑和羟基-N-乙酰基苯胺在甲苯下反应制备。US4708731公开了制备N-乙基-2-[(5-(三氯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基乙胺的合成方案。其方案是：在-10℃下，往2-氯-5-三氯甲基-1,3,4-噻二唑与N-乙基-2-羟基-N-乙酰基乙胺的甲苯溶液中滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，在0-5℃下反应12小时。分离出甲苯相，并水洗涤至中性，真空除去溶剂，残余物在石油醚中打浆析出固体，抽滤，干燥后得到目标产物，产率大约42%。此制备方法以氯替代溴作为离去基团，原料成本比5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑工艺低，但反应时间长，最终反应收率仅有42%。

US4585471在1986年公开了制备2-[(5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰氨基-2-乙基哌啶的方法。该合成方法是：在叔丁醇钠存在下，N-（羟基乙酰基）-2-乙基哌啶和2-氯-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反应3小时，反应温度20-30℃。加入二氯甲烷萃取，稀盐酸酸化，水洗涤，除去溶剂得到目标产物，产率约66%。此制备方法采用价格更高的叔丁醇钠，反应收率虽有所提高，但仍不理想。

US4968342在1990年公开了3’-氯-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺的合成方案。该合成方案是：2-（甲磺酰基）-5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑和3’-氯-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺溶解在丙酮溶液中，在-20℃下缓慢滴加氢氧化钠水溶液。在-20℃下反应3小时，反应物倒入水中，抽滤得到析出的固体，产率约85%。此制备方法虽然产率较以前工艺有所提高（～85%），但该工艺采用了水溶性溶剂，使原料2-（甲磺酰基）-5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑容易水解，反应必需在低温下进行，且丙酮难回收。

US5895818和US5792872在1997年公开了4’-氟-N-异丙基-2-[(5-三氟甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺的合成方法，根据该方法，以2-甲磺酰基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺溶解在甲苯溶液中，在0-5℃下滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后在5-10℃下继续反应2小时。反应混合液用稀盐酸酸化pH至5.0，分离甲苯相，用甲苯萃取水相，合并甲苯相，除去溶剂后得到目标产物，产率大于93%。此制备方法以甲磺酰基作为离去基团，反应条件较温和，产率较高。但甲磺酰基需要从甲硫基氧化得到，其中硫原子从-2价态氧化到+2价态，需要从氧化剂中得到两个氧原子，要用两当量以上的氧化剂，原子经济性较差。同时，原料甲磺酰基噻二唑的制备使用高浓度的双氧水（US5856499）。大生产中使用高浓度双氧水具有相当高的安全隐患。

发明内容

在现有制备噻二唑乙酰胺类化合物技术中存在许多问题，例如原料难以制备、成本高、产率低、反应时间长、原子经济性不佳、高危险试剂的使用等。因此，经济安全便易的合成噻二唑酰胺类化合物的方法亟需开发。

本发明提供了噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，化合物（I）通式如下

其中

R¹、R²、R³、R⁴是氢、（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），