[发明专利]一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法。

背景技术

右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，是我国在该领域重点发展的重要品种之一。

右美沙芬的药用形式通常为某酸的铵盐，最常见的为氢溴酸盐。由于在右美沙芬的合成过程中极易产生杂质，而且难以被除去，导致最终产品的质量下降，影响临床使用效果。

为了对右美沙芬的质量进行有效的控制和检测，USP、EP和JP等药典标准均提出了四个必须研究的右美沙芬杂质，即杂质A、杂质B、杂质C和杂质D。

其中杂质B是通常合成步骤中的中间体残留，可在右美沙芬制备过程中通过中间体的制备和留样而获得。杂质D是成环过程中不可避免出现的一种非对映异构体，可通过成品的柱分离方法来分离获得。而杂质A和C则可能是采用不常见的其它工艺路线而产生的工艺杂质。要获得这两种杂质的标准对照品，需要通过有机合成的方法专门去制备，并进行结构确证。

目前公开的文献，并没有专门报道右美沙芬杂质(A)，即ent-3-甲氧基吗喃的制备方法。但为了更好地研究右美沙芬原料药及制剂的质量情况，迫切需要获得该杂质(A)的对照品，用于高效液相色谱(HPLC)的定位检测，因而开发右美沙芬杂质(A)，即ent-3-甲氧基吗喃的制备方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种创新的ent-3-甲氧基吗喃的制备方法，其可以作为标准对照品应用于右美沙芬的质量研究之中，而且该制备方法过程简单、纯度更高，与标准品对照完全一致。

ent-3-甲氧基吗喃(A)与右美沙芬(ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)的结构相比较，ent-3-甲氧基吗喃(A)只是在N原子上去除了甲基。

现行的右美沙芬的合成大多是通过光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)，经N-甲酰化反应、硼氢化钠还原，依次得到N-甲酰化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(V)和N-甲基化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(VI)，该中间体(VI)经过酸催化的成环反应得到中间体ent-3-羟基-17-甲基基吗喃(VII)，该中间体(VII)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬。

从上述该路线看出，如果从中间体(I)出发，不经过N-甲酰化和还原(N-甲基化)过程，而直接进行酸性环化和O-甲基化反应，似乎可以得到ent-3-甲氧基吗喃(A)。

实验表明，上述方法是不可行的。原因包括：第一，没有经过N-甲酰化或甲基化的活化和保护，游离的仲胺在上述酸性条件下，几乎得不到成环的目标中间体(VIII)。第二，中间体(VIII)的O原子和N原子均有活泼氢，所以在这样的情况下，想要高选择性地只进行O-甲基化几乎没有可能。所以这条看似简单合成路线很快被实验结果所否定。

专利CN201310004262.0提及了一种利用N-苄基化保护中间体(I)制备右美沙芬的方法。该方法的最大优点是可以选择常用的甲基化试剂如硫酸二甲酯、碘甲烷等，无需选择性地、同时对O原子和N原子进行甲基化，方便地得到右美沙芬。

不难看出，如果在制备得到了中间体(III)后，选择特定的O-甲基化试剂如三甲基苯基氢氧化铵，选择性地进行O-甲基化反应，制得N-苄基保护和O-甲基化的中间体(IV)，进而通过脱除苄基即可得到ent-3-甲氧基吗喃(右美沙芬杂质A)。

故而，本发明为了实现上述目的，所提供的主要技术方案如下：一种ent-3-甲氧基吗喃(A)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：