[发明专利]酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法

权利要求书

1.一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A、化合物1在钯催化剂和无机碱存在下与苯硼酸进行偶联反应制得化合物2；

B、将化合物2与卤化试剂进行卤化反应生成化合物Ⅱ；

C、化合物Ⅱ在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ；

D、将化合物Ⅲ在碱试剂的作用下与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐反应，制得化合物Ⅰ；

其中，R₁是C_1～4烷基，优选为甲基，X为氯或溴，优选为溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，苯硼酸与化合物1的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠；步骤B中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亚胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一种或几种，优选三溴化吡啶。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9：1～1.6：1，优选1.1：1～1.4：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的投料摩尔比为1.1：1～3：1，优选1.8：1～2.4：1；所述的碱试剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，优选碳酸钾。

5.一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a、以化合物3为起始原料，与溴苯反应制备得到化合物4；

b、将化合物4与卤化试剂反应生成化合物Ⅱ’，或者先将化合物4与碱试剂反应，然后加入磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物反应得到化合物Ⅱ’；

c、化合物Ⅱ’在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ；

d、将化合物Ⅲ在碱试剂的作用下与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐反应，制得化合物Ⅰ；

其中，R₁是C_1～4烷基，优选为甲基，Z为氯、溴、磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺酰基，所述取代基为C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或卤代苯基。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤a中，采用6-烷氧基-1-萘满酮为起始原料，在醋酸钯、(±)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和叔丁醇钾的催化下与溴苯反应制备得到化合物4。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤b中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、三溴化硼、三溴化磷、三氯化磷或三氯氧磷中的一种或几种组合，优选三溴化磷；所述碱试剂所选自钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种组合，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述磺酸酐类化合物选自对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酸酐或苯磺酸酐中的一种；所述磺酰氯类化合物选自对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲基磺酰氯中的一种；碱试剂与化合物4的投料摩尔比为1～2.5：1；磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物与化合物4的投料摩尔比为1～2.5：1。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤c中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠或碳酸钾。