[发明专利]酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种制备酒石酸拉索昔芬中间体的新方法，具体涉及一种制备1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷和6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘类化合物的新方法。 

背景技术

酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene tartrate)，化学名为(5R，6S)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)-酒石酸盐，是美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在欧洲批准上市，其片剂商品名为Fablyn。本品在不同的雌激素靶组织内呈现选择性激动或拮抗作用，对雌激受体ERα和ERβ具有高度的亲和性，临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。其结构式如下式（Ⅰ）所示： 

发明专利US3274213B1、EP0802910A1、CN102311406A和CN102643178A等已报道酒石酸拉索昔芬的多种合成方法，其中涉及关键中间体1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(如化合物I所示)，均存在收率低、成本高、不宜工业化生产等问题。 

发明内容

本发明的一个目的是在现有技术的基础上提供一种酒石酸拉索昔芬中间体1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(化合物I)的制备方法。 

本发明的另一目的是提供另一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法。 

本发明的第三个目的是提供一种从化合物4制备式II”化合物的方法。 

本发明的目的具体可以通过以下方案达到： 

一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法， 

上述各式中，R₁是C₁～₄烷基，优选为甲基，X为氯或溴，优选为溴； 

其包括以下步骤: 

A、化合物1在钯催化剂和无机碱存在下与苯硼酸进行偶联反应制得化合物2； 

B、将化合物2与卤化试剂进行卤化反应生成化合物Ⅱ； 

C、化合物Ⅱ在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ； 

D、将化合物Ⅲ在碱试剂的作用下与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐反应，制得化合物Ⅰ； 

步骤A中，苯硼酸与化合物1的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠；无机碱的摩尔用量为化合物1的1～4倍，优选2～3倍；苯硼酸与化合物1反应的温度控制在25～100℃。 

步骤B中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亚胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一种或几种，优选三溴化吡啶；反应的温度控制在-20～60℃，优选20～30℃。 

步骤C中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠或碳酸钾；无机碱的摩尔用量为化合物II的1～4倍，优选2～3倍；反应的温度控制在0～150℃，优选60～100℃。 

步骤D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的投料摩尔比为1.1：1～3：1，优选1.8：1～2.4：1；所述的碱试剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，优选碳酸钾；碱试剂的摩尔用量为化合物1的1～4倍，优选2～3倍；反应的温度控制在-20～150℃，优选70～100℃。 

另一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，采用的技术方案如下： 

上述各式中，R₁是C_1～4烷基，优选为甲基，Z为氯、溴、磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺酰基，所述取代基为C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或卤代苯基；