[发明专利]一种6-叔丁基-3 -乙基-4,5 -二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的制备方法。

背景技术

6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。目前6-叔丁基-3-乙基-4,5 -二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的合成较为困难。因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，可以放大，收率较高的6 -叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的制备方法，本发明分三步，首先，将N-Boc-3-哌啶酮和重氮乙酸乙酯置于无水四氢呋喃或乙醚中，氮气保护下于-78^oC到-60^oC，滴加LDA(THF)溶液，并反应4-24小时，醋酸或氯化铵淬灭反应，异丙醚萃取浓缩得到粗品化合物2，直接用于下一步，反应式如下：

其次，将化合物2和吡啶置于异丙醚或乙醚中，冰浴下，滴加三氯氧磷，反应液室温搅拌8-24小时，氢氧化钠调pH值，乙酸乙酯萃取，氯化钠溶液洗涤干燥，得到化合物3的粗品，直接用于下一步，反应式如下：

最后，将化合物3和吡啶溶于乙酸乙酯中，将该混合物滴加到沸腾的甲苯中，回流1-24小时，冷却浓缩除去溶剂，剩余物柱层析纯化得到6 -叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯,反应式如下：

本发明缩写的中文释义：LDA：二异丙基氨基锂；THF：四氢呋喃；PY：吡啶；EtOAc：乙酸乙酯。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成6-叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯的方法，本方法路线短，收率较高，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

 

。

实施例1：a、将N-Boc-3-哌啶酮(2.99 g, 15 mmol)和重氮乙酸乙酯(1.72 g, 15 mmol)置于无水四氢呋喃(20 mL)中，氮气保护下于-78^oC，滴加LDA((15 mL, 1 M in THF)溶液，并在该温度下反应4小时，醋酸（1.5 mL）淬灭反应，并于室温下搅拌一小时，反应液倒入水中（40 mL）, 用异丙醚（20 mL）萃取,有机相用质量百分浓度5%的NaHCO₃洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品化合物2(4 g)，直接用于下一步。

将化合物2(4 g)和吡啶(8 mL)溶于异丙醚（15 mL）中，冰浴下，滴加三氯氧磷（2.3 g, 15 mmol），反应液室温搅拌8小时，氢氧化钠溶液（5 mL，0.1M）加入反应液，乙酸乙酯（3 mL X 3）萃取，氯化钠溶液洗涤有机相，干燥浓缩，得到化合物3（3 g）的粗品，直接用于下一步。

最后将化合物3（3 g，10 mmol）和吡啶(6 mL)溶于乙酸乙酯(6 mL)中，将该混合物滴加到沸腾的甲苯(30 mL)中，回流1小时，冷却浓缩除去溶剂，剩余物柱层析纯化得到6 -叔丁基-3-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑并〔3,4-c]吡啶-3,-6（7H）-二羧酸二酯(1.53 g, 收率51%)。

¹HNMR (400 MHZ, CDCl₃) : δ4.286-4.233 (q, 2H), 3.825 (s, 2H), 3.752-3.652 (m, 1H), 3.308-3.248 (t, 2H), 1.982-1.951 (d, j = 12.4 Hz, 2H), 1.767-1.694 (m, 2H), 1.466 (S, 9H), 1.318-1.283 (t, 3H)。