[发明专利]氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法

权利要求书

1.一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于，包括步骤：

（1）在第一溶剂存在下或无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物；

其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；

式Ⅴ和式Ⅵ化合物中的PG表示保护基团，包括：叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；

（2）在第二溶剂存在下，式Ⅵ化合物经催化氢化反应，脱去苄基，得到氨基保护的(R)-3-氨基哌啶。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）为在无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，第一溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚、异丙醚中的一种或多种；第一溶剂的用量为式Ⅴ化合物质量的3-10倍；

苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的1.2～10当量；

反应温度为20～60℃，反应时间为0.5～8小时。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的5～8当量；

反应温度为35～50℃，反应时间为3～6小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，第二溶剂包括：甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；第二溶剂的用量为式Ⅵ化合物质量的2～6倍；

催化氢化反应中，反应的催化剂包括钯碳，其中，催化剂的量为式Ⅵ化合物质量的0.5%～10%；反应中的氢源包括氢气；

反应温度为25～50℃，反应时间为1～6小时。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述第二溶剂为甲醇；

钯碳的量为式Ⅵ化合物质量的4%～8%；

氢气的压力为1～10bar；

反应时间为1～4小时。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅴ化合物的合成方法，包括以下步骤：

1）在第三溶剂存在下，通过保护试剂将式II化合物的氨基进行保护反应，得到式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅲ化合物中的PG表示保护基团，包括：叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；

2）在第四溶剂存在下，式Ⅲ化合物经还原剂还原，得到式Ⅳ化合物；

3）式Ⅳ化合物的两个羟基经与试剂反应，转化为离去基团，得到式Ⅴ化合物；

其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，第三溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水中的一种或多种；第三溶剂的用量为式II化合物质量的5～12倍；

保护试剂包括：邻苯二甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；保护试剂的用量为式II化合物用量的1.05～1.2当量；

反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～5小时。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的任意比的混合溶剂；

保护试剂为二碳酸二叔丁酯；

反应温度为20～30℃，反应时间为1～3小时。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，第四溶剂包括：四氢呋喃、甲叔醚、二氧六环中的一种或多种；第四溶剂的用量为式III化合物质量的3～10倍；

还原剂包括：硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、四氢铝锂中的一种或多种；还原剂的用量为式III化合物当量的2～3.5倍；

反应温度为-10～70℃，反应时间为3～20小时。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述第四溶剂为四氢呋喃；

还原剂为硼烷二甲硫醚；

反应温度为40～60℃，反应时间为8～12小时。

12.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤3）中，试剂包括：甲磺酰氯、二氯亚砜、三溴化膦、三苯基膦/液溴、对甲苯磺酰氯中的一种或多种；

反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～5小时。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述试剂为甲磺酰氯；

反应温度为15～25℃，反应时间为1～3小时。