[发明专利]氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性中间体的制备方法，特别是涉及一种具有光学活性的氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法。

背景技术

哌啶衍生物在医药领域被广泛应用，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用广、疗效快、毒副作用小，广泛应用于临床治疗中，具有其他药物不可替代的作用。具有光学活性的(R)-3-氨基哌啶是一种重要的化工及医药药物合成中间体，尤其是合成手性药物或农药的关键中间体，主要用来合成二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂。(R)-3-氨基哌啶尽管产量不大，但其价格高昂，附加值非常可观。目前在许多精细化学合成中引入氨基哌啶已经成为开发新产品的重要手段之一。

关于(R)-3-氨基哌啶的合成，以往合成方法一般是经过合成外消旋3-氨基哌啶进行拆分或者通过手性原料直接合成（R）-3-氨基哌啶。

在专利申请WO2007075630、WO2011160037和WO2006048427中记载了经过合成外消旋3-氨基哌啶进行拆分的合成路线（路线一）。上述方法在氢化反应中均用到了贵金属催化，成本高，另外采用拆分的方法得到产物，产率较低。专利申请WO2008028654中使用酶拆分外消旋3-氨基哌啶得到（R）-3-氨基哌啶，这种方法的缺点是产率低。

路线一

期刊Adv.Synth.Catal.2008,350(6):807-812和中国专利CN101565397B中描述了通过霍夫曼降解、拆分、脱保护基得到（R）-3-氨基哌啶的方法（路线二）。这种方法同样用到了拆分的方法，影响产率，不利于工业化生产。专利申请WO2008102720中描述了外消旋的N-苄基-3-哌啶甲酰胺通过酶拆分、霍夫曼重排、氢解脱苄得到（R）-3-氨基哌啶。这种路线用到了酶拆分的方法，影响产率，不利于工业化生产，而且原料市场供应量较少，价格昂贵。

路线二

在期刊Bioorgan.Med.Chem.2006,14(12):4158-4181和Bioorgan.Med.Chem.2006,14(7):2131-2150中记载了通过手性原料直接合成（R）-3-氨基哌啶的方法。该方法是以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，酰化、环化、还原、成盐得到（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（合成路线三）。该方法反应过程是在低温条件下进行，并且通过强碱性阴离子交换树脂合成其中间产物，从而增加了其工业化生产成本。此外，合成路线中用到了氢化锂铝，危险性大，不适合方法操作和工业化生产。

路线三

在专利申请WO2007112368中，描述了一种制备光学活性3-氨基哌啶的方法（合成路线四），合成路线中用到了氢化锂铝，危险性大，不适合方法操作和工业化生产。

路线四

中国专利申请CN101955457A中公开的制备3-氨基哌啶的方法（路线五），采用的原材料价格低，安全性高，后处理及纯化操作简单，但是这种方法步骤较长，不适于工业化生产。

路线五

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法。本发明避免了使用昂贵的金属催化剂、使用高压氢化以及各种拆分合成手性氨基哌啶环的缺点，同时，合成路线短，工艺简单，产率高，适用于工业化大生产。

本发明提供了一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法，包括以下步骤：

（1）在第一溶剂存在下或无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物（关环式Ⅵ化合物）；

其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；

式Ⅴ和式Ⅵ化合物中的PG表示保护基团，包括叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；

另外，以下结构式中涉及的PG含义，如上所述；

（2）在第二溶剂存在下，式Ⅵ化合物经催化氢化反应，脱去苄基，得到氨基保护的(R)-3-氨基哌啶（式I化合物）。

所述步骤（1）中，第一溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚、异丙醚中的一种或多种；第一溶剂的用量为式V化合物质量的3-10倍；其中，本发明优选为不使用任何溶剂，直接苄胺与式Ⅴ化合物反应；苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的1.2～10当量，优选为5～8当量；反应温度为20～60℃，优选35～50℃，反应时间为0.5～8小时，优选3～6小时。