[发明专利]一种天然产物曼宋酮E的衍生物及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种天然产物曼宋酮E的衍生物及其制备与应用。 

背景技术

作为抗肿瘤的治疗靶点中的拓扑异构酶（topoisomerase），其主要作用为解决DNA在细胞周期中的拓扑结构问题。拓扑异构酶在在肿瘤细胞中高表达，并且在细胞周期中的DNA复制、转录及染色体重组中都发挥重要作用。抑制拓扑异构酶的表达，将可以影响到肿瘤细胞的生长，进而达到抗肿瘤的目的。因此研发设计新型的靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物具有重要的意义。 

    曼宋酮E（Mansonone E）是从一种从榆树或西非梧桐树中提取出来具有较强的抗肿瘤和抗菌活性的天然产物，属于倍半萜类化合物。已有研究表明，Mansonone E具有较好的抗肿瘤、抗菌和抗HIV活性。 

    生物碱是一类在生物体内存在，大多数含有氮原子杂环结构，有一定的碱性、旋光性和生理活性的化合物的统称。生物碱在生理活性主要具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾等活性。 

    目前，三唑类衍生物是一个常见的药效团，在抗肿瘤、抗菌等药物中很常见，本身即是氢键供体也是氢键受体，因此引入三唑基往往可以增强药物的活性。click chemistry作为一种引进三唑环的有效手段，自从被报道以来，广泛应用于新药研发、化学工等行业。 

    因此，在Mansonone E的改造过程中引进三唑环，将天然产物Mansonone E改造为生物碱，将有可能增强其在抗肿瘤方面的活性。 

发明内容

本发明的目的是为了提供一种新的曼宋酮衍生物。 

    本发明提供了一种天然产物曼宋酮E的衍生物，其结构式如式（I）所示： 

（I）

式（I）中，R₁可以为、2-吡啶基、环丙基、甲酸甲酯基或甲酸乙酯基，R₂为氢或甲酸甲酯基，R₃为卤素；

其中所述的R₄为氢、卤素、甲氧基或C₁-C₈烷基。

    所述的R₃优选为溴或氯。 

    所述的R₄优选为H、溴、氯、甲氧基或C₁~C₅烷基。 

    更优选的结构式为，当所述的R₁为甲酸甲酯基时，所述的R₂为甲酸甲酯基，所述的R₃为溴或氯；当所述的R₁为、2-吡啶基、环丙基或甲酸乙酯基时，R₂为氢，R₃为溴或氯，所述的R₄为H、溴、氯、甲氧基或C₁~C₅烷基。 

    更进一步的提供一种曼宋酮E衍生物的制备方法，包括一下步骤： 

    S1. 萘酚与次氯酸钠或溴代丁二酰亚胺反应得到，结构式如式（I）所示的化合物;

（I）

S2. 将步骤S1所得如结构式（I）所示的化合物与氯乙酸乙酯进行反应，得到结构式如式（II）所示的化合物；

（II）

    S3. 将步骤S2得到的结构式如式（II）所示的化合物与一水合氢氧化锂进行反应，得到结构式如式（III）所示的化合物；

（III）

    S4. 将步骤S3得到的得结构式如式（III）所示的化合物与草酰氯进行反应后，再进行傅克反应，得到结构式如式（IV）所示的化合物；

（IV）

   S5. 将步骤S4得到的结构式如式（IV）所示的化合物与氢化锂铝或硼氢化钠进行反应后，得到结构式如式（V）所示的化合物；

（V）

   S6. 将步骤S5得到的结构式如式（V）所示的化合产物与三溴化硼进行反应后，得到结构式如式（VI）所示的化合物；

（VI）

S7. 将步骤S6得到的结构式如式（VI）所示的化合物与叠氮化钠进行反应后，得到结构式如式（VII）所示的化合物；

（VII）

S8. 将步骤S7得到结构式如式（VII）所示的化合物以硝酸铜进行硝化反应后，得到结构式如式（VIII）所示的化合物；

（VIII）