[发明专利]治疗多发性硬化

说明书

本申请是中国申请200580046885.8的分案申请，该母案于2005年11月18日以国际申请号PCT/US2005/042052提交，于2007年7月19日进入中国国家阶段，本分案采用了与该母案一致的发明名称。

相关申请

本申请要求2004年11月19日提交的美国临时申请60/629,700的权利，该申请全文引入本文作为参考。

背景技术

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是最常见的中枢神经系统疾病之一。目前全世界范围内有超过2,500,000人患有MS。干扰素β和考帕松(copaxone)是目前在售的MS治疗法中主要的适应性改良疗法。干扰素β治疗可以使MS患者的复发率降低32-33%(Jacobs et al.,Ann Neurol.39:285-94,1996;也参见Neurology43:641-643,1993)。

发明概述

本发明是基于，至少是部分基于，以下发现：VLA-4阻断疗法，如VLA-4结合抗体如那他珠单抗(natalizumab)疗法可以安全有效地治疗此前已治疗过多发性硬化等炎性疾病的患者。具体地，施用那他珠单抗使一些MS患者的症状大大改善，而这些患者都是此前被证实对在先的治疗、例如在先的生物学疗法、尤其是在先的干扰素β疗法反应不足(inadequate response)。相应地，本发明一个方面涉及治疗受试者如人类受试者的方法，所述受试者患有炎性疾病(inflammatory disorder)，并且对第一种治疗，例如第一种试剂(agent)，例如本文所述试剂，例如干扰素β表现为反应不足。所述炎性疾病可以是，MS、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、或系统性红斑狼疮。所述方法包括，对该受试者施用VLA-4结合蛋白(VLA-4binding protein)，例如VLA-4结合抗体(VLA-4binding antibody)，例如那他珠单抗，其施用量和施用时间足以导致治疗所述疾病。当第一种试剂(例如干扰素β)在该受试者体内未处在治疗水平时，所述VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)，可以施用至少一次，例如至少2,3,4,5次或更多次。(除非另外指明，VLA-4结合抗体，优选那他珠单抗，是本文所述所有实施方式中优选的LA-4结合蛋白。同样，除非另外指明，优选的疾病多发性硬化)。

在一个实施方案中，在不施用第一种试剂(例如干扰素β)的情况下，将VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)持续施用至少2个月，例如至少4,8,12,24,或48个月。

在一个实施方案中，在对该受试者第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之后，不施用所述第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β)。在另一实施方案中，施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)，来代替施用第一种试剂(例如干扰素β)。

反应不足可以是，例如反应低于本文所述预定水平。反应不足也可以是由第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β)引起的副反应(adverse reaction)或不耐受反应或不可接受的反应。

在一个实施方案中，所述受试者事先已用第一种疗法，例如第一种试剂(例如干扰素β)治疗了至少3个月，例如至少6,12,18,或24个月。

在一个实施方案中，所述受试者因被诊断为患有诸如MS等疾病，而未施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)。

在一些实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之前，有至少1个月，例如至少2,3,4,5,6,12,或24个月未施用所述第一种试剂(例如干扰素β)。

在其它实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)之前的6周内，例如4,2或1周内，或6,5,4,3,2或1天内，施用所述第一种试剂(例如干扰素β)。

在一个实施方案中，所述受试者在第一次施用VLA-4结合蛋白，例如VLA-4结合抗体(例如那他珠单抗)的3个月内，例如6,12,18,24,30或36个月内，未施用米托蒽醌(mitoxantrone)、环磷酰胺、环孢菌素、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤。