[发明专利]一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的大环内酯类抗菌化合物结构通式为：

或

其中，n等于0或1；R₁选自：氢或乙酰基；R为单糖或二糖。

2.根据权利要求1所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的单糖为葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖、甘露糖、核糖、氨基葡萄糖或乙酰氨基葡萄糖；所述的二糖为麦芽糖或乳糖。

3.根据权利要求1所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的n等于1，R₁为乙酰基，R为麦芽糖。

5.根据权利要求1所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的n等于0，R₁为乙酰基，R为鼠李糖。

6.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-5任一所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

7.一种如权利要求1-3任一所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

a) 制备叠氮乙氧基糖基中间体：以糖基为起始原料，与醋酸钠在醋酸酐中回流反应得到全乙酰保护的糖基；再在三氟化硼乙醚存在的条件下与叠氮乙醇发生取代反应，生成叠氮乙氧基乙酰化糖基；然后在甲醇钠/甲醇溶液中脱去乙酰基保护即得叠氮乙氧基糖基中间体；

b) 制备叠氮基糖基中间体：以全乙酰保护的糖基为起始原料，在三甲基叠氮硅烷和三氟化硼乙醚存在的条件下发生取代反应，将1-位的乙酰氧基变为叠氮基；然后在甲醇钠/甲醇溶液中脱去乙酰基保护即得叠氮基糖基中间体；

c) 制备氨基乙氧基苄基化糖基中间体：以全乙酰保护的叠氮乙氧基糖基为起始原料，在溴化苄和氢化钠存在的条件下反应得到苄基保护的叠氮乙氧基糖基；叠氮基通过林德拉试剂催化氢化生成氨基即得氨基乙氧基苄基化糖基；

d) 制备目标化合物N-取代阿奇霉素糖基衍生物：以阿奇霉素为起始原料，在乙酸酐和三乙胺存在下，室温反应得2’-O-乙酰基阿奇霉素；再在溴丙炔和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中回流反应得到2’-O-乙酰基-3’-(N-甲基-N-炔丙基)-阿奇霉素；然后与步骤a)和b)制备的糖基中间体在抗坏血酸钠和五水硫酸铜存在下反应即得目标化合物；

e) 制备目标化合物克拉定糖取代阿奇霉素糖基衍生物：以2’-O-乙酰基阿奇霉素为起始原料，在N,N'-羰基二咪唑和氢化钠存在的条件下反应得到2’-O-乙酰基-4”-O-(1-咪唑甲酰基)-12,13-环碳酸酯阿奇霉素；再在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的催化下与步骤d)制备的糖基中间体反应得克拉定糖取代阿奇霉素苄基化糖基衍生物；然后通过10% Pd/C催化氢化脱去苄基保护基即得目标化合物；

f) 制备目标化合物3-O-取代阿奇霉素糖基衍生物：以阿奇霉素为起始原料，在盐酸溶液中脱去克拉定糖；再在乙酸酐和三乙胺存在下，室温反应得2’-O-乙酰基去克拉定糖阿奇霉素；然后在N,N'-羰基二咪唑和三乙胺存在的条件下反应得到2’-O-乙酰基-3-O-(1-咪唑甲酰基)-12,13-环碳酸酯阿奇霉素；再在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的催化下与步骤d)制备的糖基中间体反应得3-O-取代阿奇霉素苄基化糖基衍生物；最后通过10% Pd/C催化氢化脱去苄基保护基即得目标化合物。

8.权利要求1-5任一所述的大环内酯类抗菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。