[发明专利]一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素，具体地说，涉及一种大环内酯类抗菌化合物及其制备方法和应用。 

背景技术

大环内酯类抗生素是继青霉素和头孢菌素后人类发现的另一类最为重要的抗生素，因其抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效显著、变态性不良反应少等优点而被广泛应用到临床。其治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰氏阳性菌引起的感染非常有效，特别是对衣原体、支原体、百日咳菌和军团菌等有很强的抗菌活性，成为目前衣原体、支原体感染的首选药物。 

大环内酯类抗生素本身是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，是许多放线菌属细菌的次级代谢产物，其主要结构特征是以一个14-16元环大环内酯为母核，通过羟基以苷键和1-3个糖分子相连。随着人类对大环内酯类抗生素研究的深入，不断有抗菌活性强、抗菌谱广的新的大环内酯抗生素出现，其在抗耐药菌活性方面的突出表现已引起世界医药界的极大关注，成为抗感染领域的研究热点[Zhang L, Song LC, Ma ST, et a1. Synthesis and antibacterial activity of novel 3-O-carbamoyl derivatives of clarithromycin and 11,12-cyclic carbonate azithromycin. Euro. J. Med. Che. 2010, 45(3): 915-922.]。大环内酯类抗生素的作用机制是抑制蛋白质的合成。蛋白质的合成是通过核糖体的催化进行的，细菌核糖体为70S核糖体，它由两个亚单位组成，分别为30S和50S，50S亚基含有的肽酰转移酶中心能催化肽键形成。大环内酯类抗生素就是通过抑制核糖体50S亚基上的肽酰转移酶活性，从而阻碍肽键的形成，来抑制蛋白质合成的[Douthwsire S. Structure-activity relationships of ketolides VS macrolides. Cli Microbiol Infect. 2001, 7(3): 11-17.]。 

第一代大环内酯类抗生素红霉素虽然没有过敏反应，但其在胃酸作用下会迅速降解而失去药效，因而吸收不稳定、生物利用度低，降解产物还引起胃肠道的不良反应，极大地限制了它的使用。第二代大环内酯类抗生素阿奇霉素（结构式见说明书附图1）、克拉霉素的出现是20世纪末医药界最重大的成就之一，也是人类在抗感染领域的一大进步，被誉为医药界的一颗重镑炸弹。 

然而，近年来随着抗生素的长期广泛使用甚至滥用，各种耐药性病原菌大量出现，对人类健康构成了极大的威胁，也向医药学领域提出了严峻挑战[Song LC, Ma ST. Recent progress in peptide deformylase and its inhibitors. Chinese Journal of Antibiotics. 2009, 34(1): 1-6.]。抗生素耐药已经成为一个全球性的问题[Wu ZY, Lu Y, Hu XM. Synthesis and antibacterial activity of 3-O-carbamoyl derivatives of 6,11-di-O-methylerythromycin A: A novel class of acylides. Euro. J. Med. Che. 2010, 45(9): 3636-3644.]。越来越多的细菌出现耐药，其耐药水平也越来越高。细菌对大环内酯类抗生素的耐药性也随之出现，并日益加剧。毫无疑问，解决细菌对抗生素的耐药问题将成为本世纪科研的主要热点课题之一[Wright GD; Sutherland AD. New strategies for combating multidrug resistant bacteria. Trends Mol Med. 2007, 13(6): 260-267.]。但是，在现有的条件下，通过限制抗生素的滥用、制备新型抗生素或制备疫苗来治疗耐药细菌感染性疾病还存在一定困难。相比较而言，通过对现有抗生素的结构进行改造，来寻找高效、低毒、抗耐药菌的药物成为目前一条重要的解决途径。因此，通过结构改造研究开发抗耐药菌的新的大环内酯类抗生素对全人类的健康有着非常重大的意义。