[发明专利]基于二联杂环并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一系列基于二联杂环并吡咯基团的近红外BODIPY及其制法和在制备光动力治疗中的光敏剂中的应用。 

背景技术

近年来，光动力治疗(PDT)作为一种治疗各种癌症的微创手段和方法越来越的得到人们的关注。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂通过系间窜越过程（ISC）由单重态跃迁到三重态，而后再把能量传递给周围的氧气分子，生成活性很强的单线态氧，单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。[参见：(a)Dolmans,D.E.J.G.J.;Fukumura,D.R.;Jain,K.Nat.Rev.Cancer2003,3,380.(b)Bonnett,R.Chem.Soc.Rev.1995,24,19.(c)Sharman,W.M.;Allen,C.M.;van Lier,J.E.Drug Discovery Today 1999,4,507.(d)MacDonald,I.J.;Dougherty，T.J.J.Porphyrins Phthalocyanines.2001,5,105.(e)Brown,S.B.;Brown,E.A.;Walker,I.Lancet Oncol.2004,5,497.(f)Celli,J.P.;Spring,B.Q.;Rizvi,I.;Evans,C.L.;Samkoe,K.S.;Verma,S.;Pogue,B.W.;Hasan,T.Chem.Rev.2010,110,2795.]第一代光敏剂有血卟啉衍生物(HpD)、Porfimer Sodium，二血卟啉酯(DHE)等。但是这类光敏剂存在着很多的不足：（1）结构复杂不易合成分离；（2）在生物组织的透明窗口范围（650-900nm）吸收强度很低；（3）从体内排除较慢，而且对皮肤有持久的光敏反应伤害。[参见：(a)MacDonald,I.J.;Dougherty，T.J.J.Porphyrins Phthalocyanines.2001,5,105.(b)Ochsner,M.Drug Res.1997,47,1185.(c)Dougherty，T.J.;Gomer,C.J,;Henderson,B.W.;Jori,G.;Kessel,D.;Korbelik,M.;Moan,J.;Peng,Q.J.Natl.Cancer Inst.1998;90,889.]目前，已有一组第二代光敏剂问世，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)、mTHPC、初卟啉锡(SnEtz)、亚甲基兰和亚甲苯兰、苯卟啉衍生物，以及lutelium texaphyrins(Lu-Tex)。第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点，表现为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性。但是这类化合物还存在以下不足：（1）单线态氧产生效率不是很高；（2）化合物光稳定性极差；（3）暗毒性较大。所以，寻求一种更好的光敏剂仍是人类研究一个的热点和任务。好的光敏剂要满足一下几个要求：（1）光敏剂的最大吸收峰要处在生物的光学窗口（650-900nm），这个区域 的光对生物组织有更好的穿透性；（2）较高的三重态效率，进而提高单线态氧效率；（3）没有暗毒性，只有较高的光毒性。 

因此，作为卟啉类家族的近亲---氟硼二吡咯类化合物（BODIPY或者BDP），得到了人们的广泛关注。氟硼二吡咯亚甲基类化合物是由两个吡咯环通过硼桥键和亚甲基桥键连接起来，这种连接方式把该类染料的母体部分固定在同一平面上，使分子具有高度的刚性。BODIPY的分子母核结构如下：