[发明专利]系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其制法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型喜树碱衍生物类抗肿瘤药物,以及制备方法和应用。更具体地说涉及9-环烷胺醇亚甲基-10-羟基取代的喜树碱衍生物,以及制备方法和这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

1966年Wall等从首先在中国特有植物喜树中发现喜树碱(CPT)。1985年发现10-羟基喜树碱(HCPT)，在中国一直用于临床。由于溶解度不理想，对骨髓抑制和腹泻以及肾毒性等严重不良反应限制了临床使用。1985年Redinob和Stewart发现喜树碱抗肿瘤的机理为抑制DNA拓扑异构酶I，引起医药界开展了大规化学结构修饰与构效关系研究。1998年他们又在《Science》上报道了Topo I为调节DNA空间构型动态变化的关键性酶，并证实喜树碱与DNA拓扑异构酶I分子对接机制。喜树碱衍生物具有作用机制明确，抗癌活性强，广谱，安全可靠，与其他抗肿瘤药物无交叉耐药性等优点，但是仍有呕吐，腹泻和骨髓抑制等严重不良反应。因此，激发了医药界对此化学结构修饰的热情，迄今喜树碱衍生物专利有150多种。[Serena Basili and Stefano Moro,Novel camptothecin derivatives as topoisomerase I inhibitors,Expert Opin.Ther.Patents,2009,19:555-575]已上市的喜树碱衍生物类抗癌药物有3种。1994年伊立替康(CPT-11)在日本上市（US4604463），为10-羟基喜树碱树碱衍生物前药，在体内需要酯酶水解成活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其毒性强于HCPT。CPT-11的生物利用度很低，大多仍以原型药物排除体外（约为55%）。1996年拓扑替康(TPT)在美国上市（US5004758），为9-二甲氨基亚甲基10-羟基喜树碱，与HCPT比较对DNA拓扑异构酶I抑制活性和细胞毒性均有所降低，但仍属于强细胞毒类药物。2004年贝洛替康(CKD602)在韩国上市（US6265413131），为7-异丙氨乙基喜树碱，2011年进入美国III期临床研究，与TPT比较对DNA拓扑异构酶I抑制活性增强，细胞毒性类似,仍属于强细胞毒类药物。 

此外还有9-硝基喜树碱及其代谢物9-氨基喜树碱，以及GG-221等，虽然已进入临床研究，但是均以骨髓抑制和腹泻等严重不良反应而退出临床研究。 

先导化合物CPT或HCPT本身细胞毒性就太强,在杀伤肿瘤细胞同时对正常细胞也构成严重伤害。已有的喜树碱衍生物存在的主要问题仍然以追求增加细胞毒性为目的，而忽视了对肿瘤细胞的选择性，从而造成对正常细胞的伤害，引起严重不良反应。因此，仍然需要发明以提高对肿瘤细胞杀伤的选择性，减少对正常细胞伤害为目的的高效低毒的喜树碱衍生物类抗癌药物。 

发明内容

本发明的目的：以羟基喜树碱为先导化合物，通过环烷胺醇衍生物的结构修饰，适当降低细胞毒性，提高对诱导肿瘤细胞凋亡的选择性，而减少对正常细胞的伤害的一系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物类抗癌药物。 

本发明一系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其盐类,具有通式Ⅰ的结构： 

其中：X为4`-羟基哌啶基，N-4`-羟乙基哌嗪基，L-脯氨醇基或D-脯氨醇基中的一种。