[发明专利]一种Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和在治疗慢性粒细胞白血病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药研究领域，具体涉及一种具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂，以及它的制备方法和应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一类常见血癌，表现为血液中的白细胞异常增殖引起癌变。慢性粒细胞白血病（简称慢粒）主要由染色体异变产生。全球病人比例为10万人中一到二人得病，在中国的慢粒白血病人约在2万左右。

治疗慢性粒细胞白血病的药物伊马替尼（Imatinib）由诺华制药研制销售，它通过作用于靶标Bcr-Abl激酶而引起癌细胞凋亡从而达到控制或治疗慢性粒细胞白血病的目的(Quitas-Cardama,A.;Cortes,J.Blood2009,113,1619-1630;Druker，B.J.,et al Nature Med.1996,2,561-566)。尽管伊马替尼在开始治疗时得有效性，然而大量的病人在用药一定得时间后都会出现抗药性，约有1/3的慢性白细胞白血病病人对伊马替尼无效或疗效显著下降。在突发期（blast crisis）的病人身上，此一情况更加突出，原因在于对白细胞白血病成病起决定作用的Bcr/Abl酪氨酸激酶发生突变，而使该药对其失去活性，常见的突变有Q252H，Y253F，E255K，T315I，M351T，和H396P。针对这些变异，人们在不断设计新的药物分子以抑制这些变异后的Bcr/Abl酪氨酸激酶，从而达到对慢性粒细胞白血病的治疗，但这些抑制剂对突变T315I却不起作用。因此，很有必要在现有技术的基础之上，研究出能抑制突变T315I Bcr/Abl酪氨酸激酶的新型抑制剂，在有效防治慢性粒细胞白血病中具有非常重大的意义。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有治慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶的不足，提供一种不仅对Bcr/Abl酪氨酸激酶具有明显的抑制作用，并且对变异后的Bcr/Abl酪氨酸激酶特别是T315I变异的Bcr/Abl酪氨酸激酶仍然具有很好抑制作用，能有效治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂。本发明另一个目的是提供该类具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂的制备方法和其应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂的通式如下：

通式中

其中R1代表氢、烃基、芳香基或卤代基；

R2代表氢、烃基或芳香基；

R3代表烃氨基、二烃氨基、烃基或芳香基；

R4代表CH₂，CH₂CH₂，HC＝CH或C≡C；

Ar为芳香基；

n=1、2或3

作为优选方案，以上所述的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂，其中所述的X和Y均为氮（N）。

作为优选方案，以上所述的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂，所述的Ar为萘基、苯基或吡啶基。

作为优选方案，以上所述的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂，所述的R2为C₁~C₅烷烃基或苯基，最更优选方案，R2为甲基、乙基、丙基或苯基。

作为优选方案，以上所述的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂，所述的R3为环丙基氨基、环丙基亚甲基氨基或苯基。

本发明提供的具有治疗慢性粒细胞白血病的Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂的方法，其包括以下步骤：

a、取2,4-二氯嘧啶化合物Ⅰ在碘化亚铜作用下，在四氢呋喃，三乙胺溶剂中与芳基乙炔偶联得到中间体Ⅱ，备用；

b、取步骤a得到的中间体Ⅱ在饱和氨气乙醇溶液加热氨解到中间体III；

c、先取2,4，6-三氯嘧啶、二氯甲烷溶液以冰水冷却后，缓慢加入环丙胺、环丙甲胺或苯，反应在冰水浴中搅拌反应得到中间体IV；然后取中间体IV和步骤b得到中间体III在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸氢钾作用下加热搅拌反应得到中间体V；

d、取步骤c得到的中间体V加入（1-甲基-四氢吡咯基）甲胺、（1-乙基-四氢吡咯基）甲胺、（1-甲基-六氢吡啶基）甲胺或（1-乙基-六氢吡啶基）甲胺，加热搅拌胺解反应得到终产物化合物VI。