[发明专利]以胰岛素PEG化衍生物为活性成分治疗糖尿病

说明书

技术领域

本发明涉及以胰岛素PEG化衍生物为活性成分治疗糖尿病。

背景技术

2011年8月5日的《生命时报》报道，中国糖尿病发病率6.7%，已高过世界平均水平6.4%。而且，中国糖尿病高危人群也在扩大，约有1.5亿。糖尿病患者年轻化也是我国一个必须面对的严酷现实。糖尿病患者中需要胰岛素治疗的I型糖尿病约占10 %。II型糖尿病人也有许多需要注射胰岛素进行治疗。他们中多数人需要每天三次注射胰岛素，且是长期的，这给病人带来了巨大的痛苦和治疗成本。

国内上市销售的胰岛素有合成胰岛素、动物内脏提取胰岛素、中性胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、地特胰岛素、重组胰岛素、重组賴脯胰岛素、重组人胰岛素、精蛋白重组胰岛素、精蛋白重组人胰岛素、精蛋白锌胰岛素和重组甘精胰岛素等十几种，都是注射治疗。由于胰岛素是多肽类物质，在胃肠道中易被分解，即使注射到体内，胰岛素在血液循环中的半衰期只有5-10分钟。

聚乙二醇（PEG）是一种高分子聚合物，无毒，无免疫原性，很容易经肾排出体外。药物的聚乙二醇修饰，即PEG 化是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体上，从而提高药物在血浆中的稳定性，减少药物的酶解，降低药物的免疫原性，使母体药物在输送、疗效和体内半衰期等方面都有显著改善，从而提高其临床价值和商业价值。

目前在世界范围内已上市的PEG化蛋白质类制剂有先灵葆雅的Rebetron（PEG化干扰素α-2a+利巴韦林）；PEG-INTRON（PEG化干扰素α-2a）；Pegasys（PEG化干扰素α-2b）；英国PolyTherics公司的Thera PEG（长效干扰素制剂）；美国Cell Tech生物公司的PEG化肿瘤坏死因子以及可治疗慢性结肠炎的PEG化新药Lenkine（PEG化单克隆抗体）；Human Genome公司的Albuferon（人血白蛋白+PEG化干扰素注射剂，可用于治疗丙型肝炎）；Intarcia公司研制的DUROS植入式长效ω-干扰素制剂（据介绍其药效可长达3个月之久）等几十个产品，均有良好的临床效果。 

多肽和蛋白质药物的PEG化通过下面三个作用达到延长半衰期的目的：1、 防止肾小球滤过。2、 减少免疫原性。3、 阻止蛋白酶降解。

胰岛素PEG化后，在血液中的半衰期得到延长。PEG化胰岛素在血液中分解出胰岛素，起降糖作用。延长治疗周期，达到长效作用。

制造出长效胰岛素和可以口服的胰岛素是造福广大糖尿病患者的善举，可以大大减轻他们的治疗痛苦，降低治疗成本，从而造福社会。

发明内容

本发明的目的是为糖尿病患者提供长疗效的胰岛素制剂。

首先制备活性物质PEG化胰岛素。胰岛素的PEG化有多种方法：人工合成胰岛素时可以在特定的氨基酸上事先引入PEG基团，合成后直接得到PEG化胰岛素。对于动物脏器提取、重组胰岛素采用与带活性基团的PEG进行化学反应，把PEG基团连接到胰岛素上。

用于PEG化反应的胰岛素，可以是动物内脏提取胰岛素、中性胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、地特胰岛素、重组胰岛素、重组賴脯胰岛素、重组人胰岛素、精蛋白重组胰岛素、精蛋白重组人胰岛素、精蛋白锌胰岛素和重组甘精胰岛素等。用于治疗的活性成分可以是其中的一种或两种及两种以上的组合。

合成的胰岛素的PEG化衍生物，其特征是：在胰岛素的C-端羧基、N-端氨基、侧链的羧基、氨基和羟基等活性基团上引入一个或一个以上的PEG化衍生物基团。引入的PEG化衍生物基团，其特征是：聚乙二醇部分的分子量在50-200000道尔顿。

胰岛素的活性基团与PEG所带的活性基团进行反应时，可能出现PEG所连接位置不同或连接PEG基团个数不同等不同产物，但是，由于反应中不改变胰岛素的结构，PEG基团在体内代谢很容易脱落，衍生物可再生成胰岛素，胰岛素的作用依然相同，所以这些PEG化的胰岛素都具有相同的降糖作用。

现代医学已经证明，PEG无毒，无免疫原性，很容易经肾排出体外。胰岛素PEG化后，增加了胰岛素在血浆中的稳定性，减少药物的酶解，使药物半衰期增长，提高治疗时间，减少药物用量。

以胰岛素PEG化衍生物为活性成分开发制剂产品，用于治疗糖尿病。体现到病人身上就是，减少用药次数，降低用药量，增加疗效，提高耐受性，降低医疗成本。

以胰岛素PEG化衍生物为活性成分制成注射剂：包含水针和冻干粉，水针可以制成微针注射型。由于胰岛素PEG化衍生物在人体内半衰期增长，从而减少注射次数，降低病人的痛苦。