[发明专利]吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备mTOR抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为mTOR抑制剂可用于治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症。

背景技术

近年来的研究发现，PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移中起关键作用，阻断细胞内的PI3K-Akt-mTOR信号通路能够抑制肿瘤细胞增殖甚至促进肿瘤细胞凋亡。在多种人类肿瘤中，PI3K-Akt-mTOR信号通路中多个关键节点蛋白因编码基因存在突变或扩增而过度激活，如上游受体型酪氨酸激酶的突变和扩增，编码p110α催化亚基的PIK3CA基因在多种肿瘤中存在突变和扩增，Akt和PDK1的过度活化以及负调控因子PTEN普遍缺失。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是Akt重要的底物之一，属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶(PIKK)家族的一个非经典丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起，能够调控大量生命过程。mTOR信号通路的异常激活是多种肿瘤发生和发展的共性，因而已成为抗肿瘤抑制剂研发的热点。

然而，研究发现mTOR至少存在两种功能性复合物，mTORC1和mTORC2，它们介导既关联又独立的生物信号功能。临床上使用的雷帕霉素类药物(包括雷帕霉素及其类似物)通过变构结合到mTORC1催化位点附近的FKBP12蛋白结合位点(FKBP12-rapamycinbinding domain,FRB)，发挥部分抑制mTOR蛋白的作用。这些化合物不能直接抑制mTORC2，也不能完全阻滞mTORC1介导的所有信号。尽管雷帕霉素类药物已在某些瘤谱中显示出一定的临床疗效，但这类药物的作用方式并不能完全发挥mTOR靶向抗肿瘤药物的潜力。特别是，在一些主要的实体瘤中，mTORC2介导的AKT的过磷酸(活化)对于肿瘤的维持和生长至关重要，但mTORC2不能被雷帕霉素类药物抑制。

开发ATP竞争性及特异性mTOR小分子抑制剂为多种癌症治疗提供了可能。与雷帕霉素类似物相比，近期报道的一些ATP竞争性抑制剂对肿瘤细胞生长和存活、蛋白质合成、生物能量代谢等已经显示出更强的抑制作用。在动物实验中，该类药物对MDA361乳腺癌、U87MG胶质瘤、A549和H1975肺癌、A498和786-O肾癌有很强的单药抗肿瘤活性。

综上所述，鉴于多种瘤谱中都涉及到mTOR信号通路，开发更有效的mTOR抑制剂为新型广谱抗肿瘤药物提供了新的思路和策略。目前已有数个mTOR抑制剂进入临床研究阶段，这预示ATP竞争性mTOR抑制剂有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。

本发明的发明人己确定mTOR抑制剂是ATP竞争性抑制剂，因而其作用机制是非雷帕霉素样的化合物。另外，本发明的发明人在原有已报道的化合物的基础上，通过合理设计，综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性等因素，得到了一类新型吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物。该类化合物在酶、细胞水平上均能显示较好的mTOR抑制活性。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。

发明内容

发明目的

本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供通式(I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为mTOR抑制剂的用途，以及在制备治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症，特别是肿瘤疾病中的应用。

本发明的再一个目的是提供包含通式(I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供一种治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症，特别是肿瘤疾病的方法。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式(I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：

其中，