[发明专利]一种卤代青蒿素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型高效合成卤代青蒿素系列衍生物的方法，属于化学合成技术领域。 

背景技术

青蒿素为我国特有的黄青蒿提取物，是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，青蒿素及其衍生物是含有过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟疾，具有高效、快速、低毒、安全等特点；伴随着技术进步，青蒿素的医学用途早已超越作为单纯的抗疟疾、多重抗药性恶性疟疾药物的使用范围：研究和应用表明，青蒿素及其衍生物还有抗卡氏肺孢子虫肺炎作用、抗孕作用、抗、治肿瘤的作用、抗血吸虫作用、治疗弓形虫感染作用、少对心血管的作用、少对免疫系统的作用。 

近年来，全球范围的药物学家对青蒿素及其衍生物尤其是其衍生物的抗癌作用进行了广泛和生层次的研究表明：青蒿素及其衍生物在治疗血癌和乳腺癌的时候，它可以杀死癌细胞，但不伤害周围健康的细胞。相对于同样是天然提取物的紫杉醇和喜树碱的疗效的有限和强毒副作用，青蒿素及其衍生物具有抗癌活性更强，广谱、没有毒副作用的优点。我国近年也一直在大力鼓励、提倡这一我国代表性的天然产物的研究，可见青蒿素及其衍生物的应用前景之广泛。 

近年来国内在青蒿素及其衍生物上的研究有了很大的进展，尤其是卤代青蒿素的研究，主要集中在溴代方面，未见氯代和氟代青蒿素衍生物的专利发表，专利(CN200610144186)中介绍的一种溴代二氢青蒿素的合成和研究，其具有很高的药物活性，但是其仅仅只是一种青蒿素的衍生物，不能满足未来药物的研究和筛选。实际上卤素取代基对药物的效用有积极的影响，尤其是氟化物，现有很多上市的药物都含有氟取代基，所以卤代药物的应用前景更广泛。 

发明内容

本发明涉及一种卤代青蒿素衍生物的合成方法，具体是一种新型高效合成氯代、溴代、氟代青蒿素系列衍生物的方法，本发明旨在提供一种可以高效快速合成大量青蒿素卤代衍生物的方法，为高活性化合物的筛选提供一种库的平台。 

本发明创新地提出了一种新型的高效合成卤代青蒿素系列衍生物即氯代、溴代、氟代青蒿素衍生物的方法，以脱水的二氢青蒿素(1)为原料一步发生卤代和亲核取代反应，分别合成氯代、溴代、氟代青蒿素系列衍生物(2)。 

本发明合成反应为： 

其中，X＝F，Br，Cl。任意一种 

其中，M＝RO，RNH，RNR’，RS，H，R；R是任何基团。例如，是CH₃OH，PhNH，CH₃NCH₃CH₂，CH₃S，PhCH₂。 

本发明中，所述反应的投料比为：脱水的二氢青蒿素(1)∶X⁺∶MH＝1∶1～3∶0.1～100。优选地，所述反应的投料比还可以是：脱水的二氢青蒿素(1)∶X⁺∶MH＝1∶1～1.5∶0.1～2。 

其中，所述X⁺为提供卤素正离了的化合物。 

其中，提供卤素正离子的化合物为NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)。 

优选地，提供卤素正离子的化合物X⁺为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、或N-氟代双苯磺酰胺之任意一种。 

本发明中，所述反应所用的溶剂为丙酮或者四氢呋喃。 

本发明中，MH为具有亲核性的化合物。其中，若MH有n个亲核基团，所述MH的n个亲核基团可连接n个卤代青蒿素基团；其中，n≥1。 

具体地，N₂保护下，脱水的二氢青蒿素溶于无水的丙酮或者无水的四氢呋喃中，加入提供卤素正离子的化合物，室温搅拌半小时，加入丙酮或者四氢呋喃溶解的具有亲核性的化合物，反应过夜。加入去离子水搅拌10分钟，加入二氯甲烷萃取2次，分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得白色固体。 

本发明方法原料易制，成本低廉，操作简便，中间经过水洗，萃取，即可得到最终产品，产率高，适合合成大量不同卤素、不同取代基的化合物。利用本发明方法可高效，高产率得到氯代、溴代、氟代青蒿素系列衍生物。 

本发明还提供了一种按本发明权利要求1所述方法合成的卤代青蒿素衍生物。该卤代青蒿素衍生物的结构如式(2)所示。 

其中，当式(2)中的X为F时，即为氟代青蒿素衍生物。 

当式(2)中的X为Br时，即为溴代青蒿素衍生物。 

当式(2)中的X为Cl时，即为氯代青蒿素衍生物。