[发明专利]一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法

权利要求书

1.一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于合成路线如下：

其中R表示氢原子、碳原子数为1 ~20的任意烷基或芳基；

具体步骤如下：

（1）以对氟苯甲酸为原料，在浓硝酸的存在下，与溶剂浓硫酸进行反应，反应温度为-5℃至100℃，反应时间为1-24小时，生成4-氟-3-硝基苯甲酸；其中：浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1:1-3:1；

（2）在酸性催化剂的条件下，4-氟-3-硝基苯甲酸与醇溶剂进行酯化反应，得到4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物；其中：酸性催化剂与4-氟-3-硝基苯甲酸的摩尔比为1:1-5:1；反应温度为-10℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；

（3）在溶剂中，在碱的存在下，4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物与间甲基苄胺反应，生成3-硝基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯；其中：碱与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1-3：1；间甲基苄胺与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1：1-5：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；

（4）在溶剂中，在还原剂存在的条件下，将3-硝基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯还原为3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯；其中，还原剂与3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯的摩尔比为1：1-8：1；反应温度为-5℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；

（5）在溶剂中，3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯与哌啶进行反应，生成（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮；其中哌啶与3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯的摩尔比为1：1-5：1；反应温度为0℃至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时；

（6）在溶剂中，（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮与醋酐反应，生成（2-甲基-1-（3-甲基苄基）-1H-苯并[d]咪唑-5-基）（哌啶-1-基）甲酮；其中：醋酐与（3-氨基-4-（3-甲基苄基氨基）苯基）（哌啶-1-基）甲酮摩尔比为1：1-8：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1-24小时。

2.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（1）中所述浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1.3:1-1.7:1，反应温度为55-60℃，反应时间为2-3h。

3.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（2）中所述酸性催化剂选自氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸或氯化氢中任一种；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙醇中任一种。

4.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（2）中所述酸性催化剂与4-氟-3-硝基苯甲酸的摩尔比为1:1-5:1，反应温度为60-65℃，反应时间为1-2h。

5.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（3）中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠中任一种；所述溶剂选自，步骤（3）中所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮或N, N-二甲基甲酰胺中任一种。

6.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（3）中所述碱与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1.5：1-3：1；间甲基苄胺与4-氟-3-硝基苯甲酸酯化物的摩尔比为1.5：1-3：1，反应温度为70-75℃，反应时间为1-2小时。

7.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（4）中所述还原剂选自水合肼、氢气/钯碳、氯化亚锡、铁粉/浓盐酸、锌粉/醋酸或保险粉中任一种；所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯中任一种。

8.根据权利要求1所述的合成氮茚化合物NPS-1577的方法，其特征在于步骤（4）中所述还原剂与3-氨基-4-（3-甲基苄胺基）-3-苯甲酸酯的摩尔比为2：1-3：1，反应温度为15-20℃，反应时间为2-3h。