[发明专利]一种合成氮茚化合物NPS-1577的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成氮茚化合物NPS-1577（化合物1）的方法。

背景技术

NPS-1577（Figure 1.13）是由韩国Neopharm公司开发的用于治疗炎症性皮肤疾患治疗的新药。目前作为化妆品的原料物质，已经通过动物的毒性实验，结束了安全性的检证，现在NPS-1577正处于临床实验中，其数据显示也起到了积极的效果。

中文化学名称: 

2-甲基-1-（3-甲基苄基）-1H-苯并[d]咪唑-5-基）（哌啶-1-基）甲酮；

英文化学名称: (2-methyl-1-(3-methylbenzyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)(piperidin-1-yl)methanone。 

分子结构式如下:

NPS-1577

皮肤作为人体最大的器官，承担着保护身体、排汗、感觉冷热和压力的重要功能。它覆盖全身，使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。所以当皮肤出现炎症等状况时，将对人们的身体健康和生活质量产生严重的影响。而皮肤炎症的重要临床表现就是皮肤瘙痒。

皮肤瘙痒是一种迫切搔抓愿望的皮肤感觉，在主观感受、持续时间、发生部位和动作行为上明显不同于疼痛，瘙痒同时可以被理解为机体应对有害刺激的防御反应。皮肤瘙痒是多种皮肤性疾病和系统性疾病最常见的临床表现，其严重影响患者的生活质量，需要及时有效的治疗。

蛋白酶活化受体(protease activated receptors．PARs)属于G蛋白偶联受体(G

protein coupled receptor，GPCR)家族成员，介导跨膜信号转导，可以被丝氨酸蛋白酶激活。蛋白酶激活受体有七个跨膜单位的受体家族^[18]，其在血液循环、呼吸系统、神经系统和消化系统中都具有非常重要的作用。

蛋白酶活化受体(PARs)包括四个成员: PAR-1, PAR-2，PAR-3和PAR-4。其中PAR-1，PAR-3和PAR-4是凝血酶受体, 而PAR-2是胰岛素、肥大细胞纤维蛋白溶酶、凝血因子Ⅶa和Ⅹa和其他未知蛋白水解酶的受体。PAR-2却不存在与血小板之中，并且在哺乳动物中的组织和细胞中不均衡的分布，并在体内外的炎症反应中起到间介作用。

由于PAR-2有前炎性和抗炎的双重作用，可引起的炎症反应机制包括多重级联、血管渗透性增加、细胞因子生成和黏附因子的表达，进一步引起白细胞聚集。PAR-2也可以促使类前列腺素生成，增加炎症反应，激活神经末梢PAR-2可

释放降钙素基因相关肽和P物质。因此，进一步研究PAR-2, 可为治疗包括：变应性皮炎、类风湿性关节炎、哮喘、胃肠道疾病和神经痛在内的多种炎症提供靶向支持。

蛋白酶活化受体（PAR-2）药物研究较少，目前代表药物为NPS-1577。NPS-1577是由韩国Neopharm公司开发的用于治疗炎症性皮肤疾患治疗的新药。NPS-1577相比于原有PAR-2二硝基酚拮抗剂，可以达到最高200倍效能，对于治疗皮肤炎症与发痒，皮肤色素沉着可以起到重要作用。目前作为化妆品的原料物质，已经通过动物的毒性实验，结束了安全性的检证，现在NPS-1577正处于临床实验中，数据显示也起到了积极的效果。

 

Figure 1.14

目前的NPS-1577合成方法一般按照以下反应路线实现（WO2009036404 A2）：

 

现有工艺中需使用的原料价格较为昂贵，且反应底物制备成本也较高；反应周期长，反应条件较难控制且操作繁琐，因而难以应用于放大工业化合成。

发明内容

本发明的目的是提供一种可在工业上简便及低成本合成氮茚化合物（NPS-1577）（化合物1）的新方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

本发明提出的合成氮茚化合物（NPS-1577）（化合物1）的方法，其合成路线如下：

具体步骤如下：

（1）以对氟苯甲酸为原料，在浓硝酸的存在下，与溶剂浓硫酸进行反应，反应温度为-5℃至100℃，反应时间为1-24小时，生成4-氟-3-硝基苯甲酸；其中：浓硝酸与对氟苯甲酸的摩尔比为1:1-3:1；