[发明专利]一种氯诺昔康及中间体的制备方法在审

专利信息
申请号: 201310073691.3 申请日: 2013-03-08
公开(公告)号: CN104031071A 公开(公告)日: 2014-09-10
发明(设计)人: 孟文学;龙道兵;熊德望 申请(专利权)人: 重庆朗天制药有限公司
主分类号: C07D513/04 分类号: C07D513/04
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 401221 重庆*** 国省代码: 重庆;85
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摘要:
搜索关键词: 一种 氯诺昔康 中间体 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法,具体涉及制备氯诺昔康中间体及氯诺昔康的制备方法。 

背景技术

随着社会的不断发展,工业化进程的加快,饮食结构的改变和人类寿命的延长,许多疾病日益突出,各种疼痛性疾病,如:癌症中晚期疼痛、各种疾病手术后的疼痛、腰痛、类风湿性关节炎和骨关节疼痛,特别是癌症疾病发病率越来越高,治疗其疼痛的药物需求量越来越大,但是目前市场上治疗中等程度或重度疼痛的药物只有吗啡、杜冷丁和曲马多等产品,并且具有成瘾性、呼吸抑制和镇静等副作用,因而受到医院控制使用。 

氯诺昔康(Lornoxicam)化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2H-噻吩并[2,3-e] -1,2-噻嗪-1,1-二氧化物,其结构式如下。 

氯诺昔康是由挪威 Nycomed 公司开发的,本品于 1997年10月首次在丹麦上市,其商品名为 Xefo。该产品分为片剂(4mg和8mg)和 注射剂(静脉/肌肉)。因为该药镇痛效果突出,所以Nycomed公司特别把Xefo定位于止痛治疗。临床上用于治疗中度到重度的手术后疼痛、腰痛、类风湿关节炎和骨关节炎的疼痛。2002年9月进口制剂在国内上市。 

氯诺昔康是一种新型消炎镇痛药,该品是替诺昔康的氯代物,即在替诺昔康的噻酚环 6 位上(α位)引入了氯原子,属于COX-2选择性抑制剂,其COX-1/COX-2抑制比率为0.6。其镇痛效果明显,与杜冷丁和阿片类药物相当。此药物适用于手术后急性疼痛,外伤引起的中、重度疼痛,急性坐骨神经痛和腰痛晚期癌痛,亦可用于慢性腰痛、骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的治疗。与其他同类药物不同的最大特点是:作用强,抑制环氧化酶(COX)的强度至少是替诺昔康和吡咯昔康的100倍;美洛昔康的1000倍;氯诺昔康具有中枢镇痛机制,激活中枢阿片肽系统,促进内啡肽等物质的释放,表现出很强的镇痛作用,具有阿片类药物的镇痛效果,但不会带来诸多阿片类药物的不良反应;另外,由于氯诺昔康半衰期较短(2.3h)、药物蓄积的危险性低、无成瘾性副作用,所以能够最大限度地降低人体的不良反应,从而成为临床安全、有效、副作用小的新型镇痛药,先已被WHO作为控制癌症疼痛的第一阶梯药推荐使用。 

根据国家卫生统计资料显示,目前临床上中到重度的手术疼痛、腰痛、类风湿性关节炎和骨关节疼痛的患者达到1亿人左右,有巨大的患者适用群体,以 30%的患者使用该产品,每天用药2次,每次8ml,用药5天作为一个疗程,其潜在市场需求量为3亿支左右,可以说氯诺昔康的市场需求十分广阔,开发本品将会产生良好的社会和经济效益,因此有必要对氯诺昔康的合成进行研究。 

通过文献检索,目前氯诺昔康的制备方法主要有以下两条路线: 

路线一:挪威Nycomed公司1997年在丹麦上市的合成路线,该路线以 2,5-二氯噻吩为起始原料,经7步反应制得到氯诺昔康合成路线如下:  

该合成路线总收率0.45%,浙江震元制药有限公司在上述合成路线的基础上,进行了工艺改进,以2,5-二氯噻吩为原料,经氯磺化、甲胺化、N-烷基化、环合、氨基取代等反应介成氯诺昔康。甲胺化时以30%甲胺水溶液代替气体甲胺,简化了操作;N-烷基化时以相转移催化剂/氯乙酸甲酯代替钠氢/碘乙酸甲酯,提高了收率;环合反应更换溶剂系统使收率可达77%。工艺操作简便、安全,条件温和,成本低,总收率由0.45%提高至12.3%。虽然浙江震元制药有限公司对该路线进行了工艺优化,但是总收率还是很低,而且路线较长,原料价格高,污染严重,要使用工业上不适用的丁基锂等,不适合于工业化生产。

    路线二:江苏工业学院于2005年申请了一篇关于制备氯诺昔康重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的中国专利(CN1699372),其工艺路线如下: 

该路线以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯为原料,与甘氨酸甲酯盐酸盐缩合得到6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-羧酸甲酯;6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-羧酸甲酯再在甲醇钠甲醇溶液环合生成6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物;再用硫酸二甲酯进行甲基化反应得到氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]- 1, 2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。

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