[发明专利]丹参酮咪唑类化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，涉及一些新型抗雄激素受化合物，含所述化合物的药物剂型及其使用方法，特别是丹参酮类化合物及其用途。 

背景技术

在老年男性中许多疾病和雄性激素水平有关。男性随着年龄的增长，身体内雄激素的水平会下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降等现象。相反，体内雄激素水平过高同样会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病，还有其他一些疾病和雄激素水平有关，休体皮肤毛中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发，青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉不刺的生长等。 

利用抗雄激素可以治疗上述和雄激素相关的疾病。选择性抗雄激素是这一领域的研究方向，对人体不同器官的雄激素受体具有选择性的抗雄激素的这关药物设计的目标。对上述疾病采用抗雄激素治疗往往是必须的。 

雄性激素受体（Androgen receptor，AR）是一类在生物体内广泛分布的，配基激活的核转录因子超家族成员，Chang和Lubean等分别在不同实验室成功克隆AR基因（Science，1988,240(4850):324-326.，Science，1988,240(4850):327-330）。雄性激素受体在前列腺的生长发育、功能维持以及前列腺癌的发生发展及恶化转移过程中均发挥着极为重要的作用。前列腺癌是欧美发达国家最常见的男性恶性肿瘤，占男性癌症死因的第2位。2012年美国被诊断患有前列腺癌的约241740人，约28170人因患前列腺癌死亡（Siegel R,et.al.,Cancer J Clin2012;62(1):10-29（2012））。目前我国前列腺癌的发病低于西方国家的发病率，但是我国近年来呈现迅速上升的趋势。北京市男性PCa发病率由2001年的5.53/10万上升至2010年的16.62/10万，9年增长200.5%，年均增长9.2%，在前十大男性恶性肿瘤中居第5位。由此可以预计，随着发病率的快速显著上升，前列腺癌将逐渐成为威胁我国男性健康的常见肿瘤之一。一些抗雄性激素受体药物，如氟他胺(flutamide,HF)和比卡鲁胺（bicalutamide）已广泛用于临床治疗前列腺癌。（Crawford et al.,New Engl.J.Med.,321,419-424(1989)），但该药有很多副作用（Neumann et al.,J.Clin.Oncol.,1,41-65(1982)）。氟他胺和比卡鲁胺为非甾体类抗雄性激素受体药物，虽然已广泛用于治疗前列腺癌，一些抗雄性激素受体药物可以作为雄激素受体激动剂可能会导致“抗雄激素撤除综合征”（Miyamoto et al.,Proc. Natl.Acad.Sci.USA,95,7379-7384(1998)）。对“氟他胺撤除综合征”目前一般认为雄激素受体基因发生突变，氟他胺的代谢产物激活雄激素受体的目标基因，如前列腺特异抗原（PSA），导致PSA上升，停止后PSA下降。事实上，另一个雄激素受体辅助激活子ARA70的过表达能使AR被雄性激素受体拮抗剂激活,从而造成以雄性激素受体拮抗剂法治疗的前列腺癌的复发,甚至发展为非雄激素依赖性前列腺癌（Yeh et al.,The Lancet,349,852-853(1997)），因此迫切需要开发更有效的抗雄激素新药，用于治疗晚期前列腺癌。 

在新药开发设计过程中，通过对天然化合物的结构修饰和改造来提高其生物活性，提高治疗的靶向性，降低药物毒性是新药开发的研究重点和难点。其中从中国传统中药宝库中提取有效单体发现活性成份为先导化合物，再进行结构改造，是新药开发的有效途经，目前约有一半左右的临床用药是天然产物及其衍生物。