[发明专利]一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工产品的合成，特别是一种匹伐他汀钙中间体(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法。

背景技术

匹伐他汀钙CAS号为147526-32-7，分子式为C₅₀H₄₆CaF₂N₂O₈，分子量为880.98，熔点：137-140℃，比旋度为+14～+22°，pH值在5.6-7.2之间，结构式如下：

匹伐他汀钙是近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”，其作用机制是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，减少胆固醇的生物合成。现有临床研究表明:匹伐他汀钙临床耐药性良好，其临床不良反应及实验室检查异常的发生率与安慰剂相类似，且不随剂量的增加而升高；同时，匹伐他汀钙在体内仅有少量肝药酶CYP2C9代谢，故与其他药物发生不利的相互作用的可能性较小，安全性较好。

(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛是目前此类含氟药物的重要中间体，但制备过程繁琐，合成条件要求严格，很大程度上影响了匹伐他汀钙工业化的进一步生产。所以(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的新方法的成功实现对于降低工业化成本、增加这种药物的推广力度具有很高的实用价值，会带来更好的经济效益，能使合成工艺大大的推广应用。

(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛结构式如下：

目前合成该化合物的主要方法是经过霍纳尔-华兹伍斯-埃蒙斯烯烃化合成(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯腈，经过二异丁基氢化铝还原得到，反应路线如下：

此方法存在众多缺点：1）反应条件严格：①温度不可过高，否则二异丁基氢化铝将全部或部分分解为金属铝；②二异丁基氢化铝遇水发生激烈反应生成氢和异丁烷；③四氢呋喃不适宜作二异丁基氢化铝溶剂，因为两者反应生成配位化合物，溶剂严格无水和试剂的不稳定性等苛刻的条件不易于工业生产的控制；2）二异丁基氢化铝价格昂贵，成本较高；3）反应时间太长。上述问题的存在，给工艺优化提出了要求。

也有文献用霍纳尔－华兹伍斯－埃蒙斯反应直接制备目标化合物，反应路线如下：

此方法中，原料(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成过程中副产物多，收率不高，增加了生产成本。而且2，2’-二乙氧基-1磷酸二乙酯基乙烷价格昂贵，因而不适合工业化的大规模生产。

基于上述各种原因，目前急需一种具有经济性高、收率好、副反应少、对环境污染小、全天候和安全方便的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛生产工艺，来加强匹伐他汀钙的生产能力并推广其应用。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提供了一种高效、经济、绿色、安全且符合工业化生产要求的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，该方法以2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料反应制得。其反应路线为：

本发明所述的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛，其具体合成步骤为：

（1）将2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛溶于有机溶剂I中，制得2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液；

（2）将甲酰乙酸乙酯钠溶于有机溶剂II中，制得甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液；

（3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液中，室温下搅拌反应0.5-0.7h，升温至回流，反应2.5-3.5h；

（4）反应完成后，将体系pH值调为5-6，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛。

本发明中所述甲酰乙酸乙酯钠与2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的摩尔比为1.7-2.3：1，这主要是为了使反应最大程度生成产品，因此根据化学计量比使其中廉价易得的原料适当过量，但若摩尔比过大，不但增加了成本还会影响产品的纯度和产率。