[发明专利]碳青霉烯类抗生素及其合成新工艺

权利要求书

1.一种1β-甲基碳青霉烯类化合物，其特征在于，结构通式如(I)所示：

式中：R1可位于芳香环的3位或4位，分别为甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

2.根据权利要求1所述的一种1β-甲基碳青霉烯类化合物的合成工艺，其特征在于，其合成通式如图1所示，包括以下步骤：

1)化合物1先用TIPS保护，得化合物2；

2)化合物2与芳香溴代物3偶联得到化合物4；

3)化合物4去除硅醚保护后，将4位羟基用甲磺酰基活化，再与硫代乙酸钾反应，构建硫醚，经水解得到关键中间体7；

4)化合物7与碳青霉烯母核8在碱的存在下反应生成化合物9；

5)化合物9去除PNB保护基，得到目标产物10。

3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤2)中：

所述偶联反应的溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷的任意一种；

所述偶联反应的催化剂可选自Pd(dba)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂的任意一种；

所述偶联反应的碱可选用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸钾、碳酸铯的任意一种。

4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤3)中：

所述甲磺酰基活化的反应条件为：冰水冷却下滴加甲磺酰氯，控制温度在0～10℃，优选为8℃；

构建硫醚的反应溶剂为DMF/甲苯按体积比1∶1～3∶1混合，反应温度为60～80℃；优选为DMF/甲苯体积比为1∶1，反应温度为70℃；

关键中间体7的纯化工艺通过常规硅胶柱色谱完成，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯按3∶1至6∶1体积比例混合，优选为石油醚/乙酸乙酯体积比为4∶1。

5.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤5)中：

所述氢化反应的pH值为6.0-7.2，优选为7.0；

目标产物10的纯化工艺是乙醚洗涤后的滤液中加入丙酮溶液，后用乙醇/水或异丙醇/水按不同体积比例重结晶，优选为乙醇/水体积比3∶1。