[发明专利]碳青霉烯类抗生素及其合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯类化合物及其合成新工艺，属于抗生素药物领域。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类化合物。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点与青霉素的母核6-APA相比，4位的硫原子被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同时也能抑制β-内酰胺酶，因此，其成为近年来研究的热点。其中亚甲基碳青霉烯被证明对A类和C类的β-内酰胺酶有较好的抑制作用。3-位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，多数品种在3-位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环，有些还含有氨基、亚氨基等，典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等。4-位引入甲基等取代基可提高对DHP-I的稳定性。2-位通常接有羟基。

代表药物美罗培南(meropenem)1994年开始上市。2003年被美国药典收录，该药是第一个可以单独给药的4-甲基碳青霉烯类抗生素，其对革兰阴性杆菌体外抗菌作用比亚胺培南(imipenem)与帕尼培南(panipenem)强2-8倍，更优于头孢菌素和青霉素类抗生素。

为了克服现有技术的不足，本发明在临床上现已使用的碳青霉烯类化合物的基础上，设计了本发明的系列化合物，并提供了该系列化合物的合成工艺，适用于大量合成。

发明内容

本发明的目的是提供一种如式(I)所示的一种1β-甲基碳青霉烯类化合物及其合成工艺，其合成通式如图1所示。以简便易得的吡咯烷酮和甲基碳青霉烯母核为原料经过7步反应得到目标化合物，本合成工艺的优点在于：采用Pd催化的偶联反应构建脯氨酸N位芳香环骨架；采用甲磺酰氧基烷基化过程中的构型翻转引入S取代位手性中心；通过控制氢化反应的pH值，合成最终产物。与现有合成工艺相比，本发明的合成方法合成原料容易获得、收率较高、反应条件温和且容易控制、分离纯化方法容易操作，适用于工业上大量制备。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

本发明提供了一种1β-甲基碳青霉烯类化合物，其结构通式如(I)所示，

R可位于芳香环的3位或4位，分别为甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

编号方式为相应化合物加-1至-6，具体见实施例。

本发明提供了如式(I)所示的1β-甲基碳青霉烯类化合物的合成工艺，其合成通式如图1所示，

图1

反应步骤为：

1)化合物1先用TIPS保护，得化合物2；

2)化合物2与芳香溴代物3经偶联反应得到化合物4；

3)化合物4去除硅醚保护后，将4位羟基用甲磺酰基活化，再与硫代乙酸钾反应，构建硫醚，经水解得到关键中间体7。

4)化合物7与碳青霉烯母核8在碱的存在下反应生成化合物9；

5)化合物9去除PNB保护基，得到目标产物10。

本发明提供的合成工艺中，步骤2)中：

偶联反应的溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷的任意一种；

偶联反应的催化剂可选自Pd(dba)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂的任意一种；

偶联反应的碱可选用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸钾、碳酸铯的任意一种。

本发明提供的合成工艺中，步骤3)中：

甲磺酰基活化的反应条件为：冰水冷却下滴加甲磺酰氯，控制温度在0～10℃，优选为8℃；

构建硫醚的反应溶剂为DMF/甲苯按体积比1∶1～3∶1混合，反应温度为60～80℃；优选为DMF/甲苯体积比为1∶1，反应温度为70℃；

关键中间体7的纯化工艺通过常规硅胶柱色谱完成，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯按3∶1至6∶1体积比例混合，优选为石油醚/乙酸乙酯体积比为4∶1。

本发明提供的合成工艺中，步骤5)中：

氢化反应的pH值为6.0-7.2，优选为7.0；

目标产物10的纯化工艺是乙醚洗涤后的滤液中加入丙酮溶液，后用乙醇/水或异丙醇/水按不同体积比例重结晶，优选为乙醇/水体积比3∶1。

附图说明

图1是碳青霉烯类化合物的合成通式。

具体实施方式