[发明专利]一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工产品的制备，特别是一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺，是合成匹伐他汀钙以及其他医药中间体的重要原料，英文名为2-(4-Fluorobenzoyl)benzamide，分子式为C₁₄H₁₀FNO₂，分子量为243.23，化学物质登录号为1548-28-3，熔点为177-178℃，结构式如下：

目前，申请号为200410014836.3的发明专利申请公开了一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，该方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，与SOCl₂首先进行酰化反应，然后与NH₃进行反应制得。其中，SOCl₂蒸气对呼吸道及眼结膜有明显刺激作用、皮肤接触液体可引起灼伤，毒性较大，而且还存在价格较贵、环境污染严重、使用不方便、对设备要求高、对仪器损坏大，生产成本高等缺点。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制备方法，该方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸为原料，首先与甲醇发生酯化反应，然后与氨水发生氨解反应制得。该方法简单实用、经济性高、收率好、副反应少、环境污染少，反应路线如下：

其具体制备步骤为：

1）酯化反应将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入有机溶剂中，搅拌溶解后，向其中加入甲醇和浓硫酸，回流反应4-4.5h；

2）酯化后处理向上述反应后的体系中加入碱液，调pH值为6-7，蒸出反应剩余的甲醇，萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸除溶剂得2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反应将制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯和浓氨水加入高压釜中，在温度为50-100℃、压强为2-4MPa的条件下，反应11-13h，反应完毕，降至室温，过滤、干燥即得目标产物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺。

在酯化反应过程中，由于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇对2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸溶解性好，价廉易得，低毒安全，所以本发明选用这几种作为酯化反应溶剂。

当选用二氯甲烷或三氯甲烷作为反应溶剂时，其体积用量为将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并过量总体积的十分之一，因为溶剂体积过大，增加了生产成本，造成浪费；溶剂体积太小，反应各组分浓度增大，反应剧烈，增加了危险系数。当采用二氯甲烷或三氯甲烷作为反应溶剂时，由于甲醇仅仅是做为反应物参与反应的，为了使反应最大程度生成产品，根据化学计量比，采取使其中廉价易得的原料适当过量的原则，因此，2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸与甲醇的摩尔比为1:2.5-3.5。摩尔比太大，会使生产成本增加，造成浪费；摩尔比太小，会使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反应不完全。室温下，每100ml二氯甲烷/三氯甲烷中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的质量为12.78g/13.42g。

若采用甲醇作为反应溶剂，由于甲醇既作溶剂又参与反应，所以甲醇的总体积用量为将2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并过量总体积的五分之一，该用量情况下，甲醇足以作溶剂和反应物。若甲醇体积过大，则会使生产成本增加，造成浪费；若甲醇体积过小，会使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反应不完全。室温下，每100ml甲醇中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的质量为11.93g。

酯化反应过程中，浓硫酸作为催化剂，以纯物质的摩尔比计，浓硫酸：2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸=0.0008-0.003：1。若催化剂用量过大，生成的产品为酯类化合物，在酸性条件下易水解，降低收率；催化剂用量过小，反应不能够高效的反应。

在整个酯化反应过程中，采用液相色谱监测反应的进行，回流4-4.5h反应完成。