[发明专利]一种非诺贝特脂质立方液晶固体粉末及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更为具体地，涉及一种非诺贝特脂质立方液晶固体粉末及其制备方法。

背景技术

脂质立方液晶微粒（cubosomes）是指一定浓度的两亲性脂质在水中会自发形成热力学稳定的脂质双层，然后再通过扭曲形成可空间填充的立方液晶体系。该立方液晶具有双连续但不交叉的水道，即在三维方向上，以最小表面原理，水区和脂质区周期性循环排列，形成“蜂窝状”结构。因为其独特的双水道结构，使其具有多样化的包裹性，它既能包裹水溶性药物如马来酸噻吗洛尔、四环素、头孢唑林、阿霉素等，也能包裹脂溶性药物如维生素E、阿司匹林等，此外，甲硝唑、马来酸氯苯那敏、溴丙胺太林、盐酸普萘洛尔等一些药物也能包裹其中。

自组装成立方液晶纳米粒的双亲性脂质分子报道最多的是甘油单油酸酯（GMO），甘油单油酸酯-水系统最为常用。但单纯的由GMO和水形成的脂质立方液晶水分散系并不稳定，因为它的疏水链会暴露在水介质中，从而破坏晶体的内部结构。

现有技术中脂质立方液晶有三种经典的微粒：一是采用喷雾干燥法制备得到的前体，以固态或液态存在；二是采用经典机械高能量输入法制备得到的大立方凝胶微粒，它具有各向同性（外观上澄清），僵硬的固态状；三是采用乳化法制备得到的立方液晶纳米粒分散体系，显示为均一，热力学稳定，呈周期性排列晶体。

高能量输入法具体操作为先将脂质材料和水相混合制得大立方凝胶粒子，反应24小时，通过机械法或超声法将立方凝胶粒子分散成纳米和微米级的颗粒。分散加工过程常用高压均质机，而且数次循环均质才能形成均一的立方颗粒。如果要使得颗粒更小，可使用高压乳化器以减小粒径。但该方法有以下几个缺点：1.由于形成的中间产物大立方凝胶粒子粘性很大，要将其纳米化比较困难，需要输入大量能量，会降低立方脂质-水系统的自组装能力，而且过多的能量输入会破坏立方液晶相的内部结构；2.反应时间过长，不利于大量生产。

乳化法的具体操作为在室温条件下，通过稀释甘油单油酸酯-乙醇系统，自发乳化，形成立方液晶纳米粒；整个过程中只是简单的混合，避免了机械能或超声能等过多能量的输入。该方法的关键是加入了助水溶剂（如乙醇）。助水溶剂是一种两亲性但是没有表面活性剂功能的分子，它能破坏液晶相，即促进形成液晶颗粒分散系，本身不参与形成液晶，当混合入一定量时，它可以增加水不溶性脂质如甘油单油酸酯的溶解性。乳化法可应用于室温条件下，而且其中间产物是低粘度、各向异性的L_α相，无需高能量输入即可制的脂质立方液晶纳米粒。乳化法虽有以上优点，但其产物为液态，不利于运输，粒径不宜控制，不稳定。

喷雾干燥法的具体操作是把立方液晶纳米粒制成前体粉末形式：①在水改良淀粉溶液中，喷雾干燥由淀粉-甘油单油酸酯-水系统形成的分散体系，制成包裹有淀粉的甘油单油酸酯；②由乙醇-葡聚糖-甘油单油酸酯-水系统形成乳剂，喷雾干燥后，制成包裹有葡聚糖的甘油单油酸酯。淀粉和葡聚糖作为包裹甘油单油酸酯的胶囊材料，不但在干燥过程中，可以减少粉末的内聚现象，而且在粉末通过水合作用形成脂质立方液晶纳米粒时，具有可溶性胶体稳定剂的作用。加入水之后，两种粉末可以形成平均粒径为0.6μm的胶体状、稳定的立方液晶纳米粒。淀粉系统形成的是粗分散系，而葡聚糖系统形成的是乳剂，乳剂比粗分散系更容易喷雾和分散，所以葡聚糖系统获得的颗粒粒径分布范围较窄。但该方法用来做胶囊的淀粉和葡聚糖含量很高（淀粉75%，葡聚糖60%），导致脂质体含量很少，可以包裹药物的含量也相应减少。所以此方法适合用于药效值较高的药物，如酶，维生素等。而且形成的粒径较大（600nm），不适于制成注射剂。

非诺贝特为苯氧芳酸类调血脂药，它能显著降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白、胆固醇、极低密度脂蛋白和载脂蛋白-B的浓度，并能使高密度脂蛋白、载脂蛋白-A及载脂蛋白A1与载脂蛋白-B的比值升高，比起氯贝丁酯的作用要更强，它适用于各种高脂血症，如：高TC血症、高TG血症及混合型高脂血症，降TG功效显著，可作为降TG的首选药物。除此之外，非诺贝特还能降低血浆纤维蛋白原含量，减少血小板的粘性，从而降低血栓的形成。当非诺贝特进入人体后，会被组织和血浆中的酯酶水解，生成的具有活性的代谢产物——非诺贝特酸，从而起到降低血脂的作用。