[发明专利]一种群多普利中间体的制备方法

权利要求书

1.一种群多普利中间体的制备方法，所述群多普利中间体是指(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，制备方法为：

第一步，由环己烯和氯胺-T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；

第二步，环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺；

第三步，反式的N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下得到反式混旋的N-对甲基苯磺酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸；

第四步，反式混旋的N-对甲基苯磺酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸进行甲酯化保护羧基得到混旋的N-对甲基苯磺酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；

第五步，反式混旋的N-对甲基苯磺酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯经脱去氮上对甲苯磺酰基得到反式混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；

第六步，反式混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯经过水解得到反式混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸；

第七步，反式混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸和苄醇反应得到混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯；

第八步，反式混旋的八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯。

2.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述氯胺-T和环己烯的摩尔比为1:1～1:10，二者反应的催化剂包括I2、N-溴代丁二酰亚胺、N-溴代乙酰胺和相转移催化剂，催化剂与氯胺-T的摩尔比为1:20～1:50，反应的溶剂为所有可用于该反应的极性及非极性溶剂。

3.根据权利要求2所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基碘化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵中的任一种相转移催化剂。

4.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述的环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应中，烯丙基溴化镁试剂的摩尔用量为环己烷吖丙啶的5倍，该反应所用催化剂为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、三氟甲烷磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜二甲硫醚其中的任一种铜盐；催化剂与烯丙基溴化镁的摩尔比为1:10～1:100，反应在-78℃～50℃下进行。

5.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，在溶剂中用氧化剂氧化得到反式混旋N-对甲基苯磺酰基-的八氢-1H-吲哚-2-甲酸，所述溶剂包括四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO，丙酮-水、四氯化碳中的任一种，其用量为100mL～5000mL/摩尔，反应温度为-30℃～50℃。

6.根据权利要求5所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，所用氧化剂包括臭氧、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、次氯酸钠、亚氯酸钠、三氯异氰尿酸、三氟过氧乙酸、高碘酸钠中的任一种。

7.根据权利要求6所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，所述催化剂包括2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物，溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、氟化钠、氟化钾、氟化锂、四丁基溴化铵、水合三氯化钌、水合三氯化铁中的任一种。

8.根据权利要求1所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：第四步中，所用甲酯化条件为甲醇/酸性催化剂，2,2-二甲氧基丙烷/酸性催化剂，碘甲烷/碱、硫酸二甲酯/碱、重氮甲烷/酸，其中甲醇、2,2-二甲氧基丙烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷与原料的摩尔投料比为1:1～100:1，反应温度为0℃～100℃。

9.根据权利要求8所述的一种群多普利中间体的制备方法，其特征在于：所述酸性催化剂包括硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、二氯亚砜、氟硼酸中的任一种。