[发明专利]一种群多普利中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及心血管类药物中关于群多普利的关键中间体的全新制备方法。

背景技术

群多普利(Trandolapril)，化学名为：(2S,3aR,7aS)-[(2S)-{[(1S)-(乙氧羰基)-苯基丙基]氨基}]-丙酰基]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸，由法国Roussel Uclaf公司研制。是一种长效血管紧张转化酶抑制剂，可以治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用时间长、副作用小等优点。进一步的研究发现群多普利可有效改善血压正常糖尿病人的周围神经病变。

群多普利结构的主体部分与很多血管紧张转化酶抑制剂(如依那普利)相同，所不同的就在于它们的侧链，因此制备群多普利时，其侧链(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸及其苄酯的合成是关键。目前，该羧酸及其苄酯的合成路线存在成本高昂、操作繁琐等缺点，无法大规模生产。

专利US6599318采用酶法进行立体合成，但成本过高，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。文献报道了用成本相对较低的外消旋八氢-1H-吲哚-2-甲酸与母体相接后通过柱分离，粗品经重结晶可得到高纯度的单一异构体，因此(2β,3aβ,7aα)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸成为合成群多普利的一个重要中间体。此外其他文献报道的方法也存在一些不足，如Henning R,Urbach H.(Tetrahedron Lett.,1983,24(48),5343-5346.)采用的步骤虽然较少，但使用了硝酸汞，不利于环保，还可能带入顺式构型的杂质；以环己酮为起始原料的专利方法[US4933361]，选择性氢化一步难以控制，且杂质不易分离；专利[US4879392]报道的起始原料反式氢化异苯并呋喃酮难以得到；专利[WO054194]使用了较多的昂贵试剂，成本过高。WO2006014916公开了一种制备(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸的方法，采用八水合氢氧化钡作为催化剂，溶剂是水，反应温度为107℃，反应时间最短为4h。上述方法所用催化剂较为昂贵，而且反应时间较长，后处理过程中用乙醇提取乳化严重，出现极不易抽滤现象，收率较低(32%)，导致目标产品的成本较高。专利[US20070225505]采用了便宜易得的环己烯和氯胺-T为起始原料，但其中采用了昂贵的试剂，成本较高；专利[CN101597254A]在专利[US20070225505]的基础上进行了优化，但仍然存在路线较长和操作复杂的缺点。

公开号为102887853A、申请号为201110206939.X的中国专利申请提供一种群多普利中间体的制备方法，该策略的优势之一就是氧化关环时全部得到反式骈环产物氨基醇，大大提高了群多普利的合成效率。然而，该工艺也存在一些需要改进的地方：1)该路线中原料N-对甲苯磺酰基-7-氮杂二环[4.1.0]庚烷较贵，如果改以环己烯为起始原料先期合成该化合物，合成成本将会进一步降低。2)合成路线中脱除N上的保护基以萘钠为试剂并经过树脂柱进行分离，合成规模不大，且操作较麻烦。3)合成工艺还有待进一步的优化，以减少有毒有污染试剂的使用及提高反应的总收率。

综上所述，现有的(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸及其苄酯的制备方法存在着工艺路线长，操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模生产。针对上述不足，我们拟对原有工作进行合成路线的改进及合成工艺的优化，提供一条(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯可工业化生产的途径。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的群多普利中间体的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明所述的一种群多普利中间体的制备方法，群多普利中间体是指群多普利的关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，其结构如下：

所述制备方法具体为：

第一步，由环己烯和氯胺-T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；

第二步，环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺；

第三步，反式的N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下得到反式混旋的N-对甲基苯磺酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸；