[发明专利]一种光学活性的丁苯酞开环衍生物、制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种光学活性的丁苯酞开环衍生物或其药学上可接受的盐及可药用的载体，它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗脑缺血药物、抗痴呆药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病及其并发症药物中的应用。

背景技术

血小板在动脉血栓性疾病的发病过程中具有重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着和随后的血栓形成，是抗血小板药物应用的主要目的。临床研究表明，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病(如心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死及外周血管性疾病)的发病率(Nat.Med.，2002，8，1227)。

丁苯酞(商品名为“恩必普”)是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药，于2002年11月批准上市用于轻、中度缺血性脑卒中的治疗。临床研究结果表明，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(CP)的水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有一定的抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.，2007，260，106)。另有文献表明，丁苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚，抑制血栓烷A₂的合成，清除自由基等，从而通过多种途径，多个环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.，2004，43，876；Acta Pharmacol.Sin.，1998，19，117)。

丁苯酞((S/R)-NBP)分子中含有一个手性碳原子，故具有两种对映异构体，即(S)-丁苯酞((S)-NBP)和(R)-丁苯酞((R)-NBP)。据文献报道，(S)-NBP和(R)-NBP在多种生物活性中存在差异。在体外抑制血小板功能的实验和体内抗血栓实验表明，(S/R)-、(S)-和(R)-NBP均可剂量依赖性地抑制二磷酸腺苷(ADP)，花生四烯酸(AA)和胶原蛋白(collagen)诱导的血小板聚集和实验性血栓的形成，其作用强度均以(S)-NBP为最显著，(R)-NBP较弱，(S/R)-NBP介于两者之间(Chin.J.New Drug.，2005，14，420)。此外，(S)-NBP在保护脑微循环、降低细胞凋亡、抑制炎症反应、改善线粒体功能以及神经保护作用等方面较(R)-NBP突出(J Pharmacol Exp Ther.，2007，321，902.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2009，379，565)。由此可见，以单一构型的NBP为母核进行结构改造，获得活性更好的化合物必将成为当前这一领域药物研发的热点。

研究表明，丁苯酞开环衍生物2-(α-羟正戊基)苯甲酸钾盐(PHPB)，是一种水溶性丁苯酞前药，无论口服或静脉注射，在体内经酶或化学作用可迅速、完全地转变成丁苯酞而发挥药效。前药PHPB静脉给药后，体内转化为丁苯酞的药代动力学特征，及主要代谢产物和排泄途径均与直接静脉给予丁苯酞的极为相似(Patent PCT/CN02/00320.2002)。且PHPB口服，体内转化为丁苯酞的生物利用度较直接口服丁苯酞提高近一倍，完全克服了丁苯酞所存在的水溶性差的缺点。另外，药理研究发现PHPB可以显著改善缺血后的局部脑血流，抑制血小板过度聚集和血栓形成，并可以通过多种机制避免缺血再灌注造成的线粒体功能损伤，特别是保护线粒体能量代谢以及减少线粒体凋亡通路的激活，是一个具有良好开发前景的新型抗脑缺血药物(JPharmacol Exp Ther.，2006，317，973)。