[发明专利]一种合成四甘氨肽的方法

权利要求书

1.一种四甘氨肽的合成方法，采用循序合成法，其步骤为：

（1）、甘氨酸缩合开环后生产双甘氨肽；

（2）、双甘氨肽与经N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产三甘氨肽；

（3）、三甘氨肽与N-保护的甘氨酸活化酯缩合，脱保护后生产四甘氨肽。

2.如权利要求1所述的四甘氨酞的合成方法，其特征在于，所述合成双甘氨肽的具体步骤是，取乙二醇、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，冷却至室温，离心得粗品，再加入盐酸水解,冷却离心得固体，加入氢氧化锂溶液调节PH5.5-6，加入活性碳脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶,加入酒精,过滤洗涤杂质合格,干燥得双甘氨肽； 或

取乙二醇母液、甘氨酸，混合搅拌，升温至170-175℃反应，反应完全后，冷却至室温，离心得粗品，粗品加入2N氢氧化锂水溶液于30-40℃保温30-60分钟,用盐酸中和PH5.5-6.0，加入活性碳精制脱色，加入酒精过滤得双甘氨肽粗品，再用水重结晶，加入酒精，过滤洗涤，干燥得双甘氨肽。

3.如权利要求1所述的四甘氨肽的合成方法，其特征在于，所述合成三甘氨肽的具体步骤是，将水、 甘氨酸混合，用4N氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；再加入乙酸乙酯、HOSU、 DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液，滴入双甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH,用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品；再将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，待氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得三甘氨肽； 或

将水、 甘氨酸混合，用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10,保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入，乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU 、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸本反应完全,过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5,搅拌离心得Z-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品，将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解，过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得三甘氨肽。

4.如权利要求1所述的四甘氨酞的合成方法，其特征在于，所述合成四甘氨肽的具体步骤是，将水、甘氨酸混合,用4N的氢氧化钠水溶液维持PH=9-10，保持温度5-10℃，滴加入氯甲酯苄酯，滴加完后自然升温反应，至氯甲酸苄酯反应完全，加入乙酸乙酯，用盐酸中和PH2.2-2.5，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得Z-甘氨酸；加入乙酸乙酯、HOSU、DCC，于25-30℃反应，至苄氧羰基甘氨酸反应完全，过滤掉固体得Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液；将该 Z-GLY-OSU/乙酸乙酯液滴入三甘氨肽、水、碳酸氢钠混合液中，于室温反应，至Z-GLY-OSU反应98％以上，在反应终点分出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯提取上层杂层，用盐酸中和PH=2.2-2.5，搅拌离心得Z-gly-gly-gly-gly-OH，用乙酸乙酯/正已烷重结晶，烘干得Z-三甘氨肽纯品，将Z-三甘氨肽、乙酸乙酯、Pa/C 混合，搅拌下通入氢气，保持压力0.1-0.Mpa，于30-40℃氢解，氢解完全后，过滤得三甘氨肽与Pa/C 混合物，此混合物加入水，升温溶解过滤回收Pa/C，滤液浓缩，加入酒精，过滤得四甘氨肽。