[发明专利]一种具有细胞募集性的凝胶微囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及组织再生材料研发领域，尤其涉及一种携带基质细胞衍生因子-1α纳米微球和血小板源性生长因子-BB纳米微球的具有细胞募集性的凝胶微囊及其制备方法，该具有细胞募集性的凝胶微囊应用于牙科牙周病的治疗，可以募集机体内源性干细胞，促进牙周组织再生。

背景技术

牙周炎（periodontitis）是世界范围内的慢性牙周感染性疾病，发病率高（中老年人发病率70%以上），危害性大（牙周炎导致的牙周支持组织丧失是成人牙齿脱落的主要原因）。牙周炎的治疗和牙周缺损的修复再生是国际关注的难题，牙周病的防治面临巨大的压力和挑战。传统牙周治疗手段（如洁治术、刮治术、翻瓣术等）虽可有效控制牙周疾病进程，却不能使失去的牙周组织获得良好的再生；牙周骨移植（bone grafting）、引导组织再生（guided tissue regeneration,GTR）和引导骨再生（guided bone regeneration,GBR）技术的广泛开展和临床应用，大大提高了牙周炎治疗的疗效，但在恢复牙周组织的生理结构和功能上还远远没有达到临床所期望的目标。近年来，组织工程（tissue engineering）和再生医学（regenerative medicine）研究取得了突飞猛进的发展，为多种组织、器官缺损治疗带来了新希望。利用组织工程的原理、技术和方法促进牙周组织再生的研究正引起越来越广泛的重视和关注，并日益成为牙周再生研究的重点和核心。

牙周组织的再生治疗技术是口腔医学研究领域的热门课题，对牙周炎的临床治疗将产生深远影响。同时，牙周组织涉及牙槽骨（alveolar bone）、牙周膜（periodontal ligament）和牙骨质（cementum）三种完全不同的组织，加上这三种组织之间的复杂结构关系与功能，使牙周组织再生可以作为机体复杂组织器官再生的“模型”，因此，牙周再生研究的意义已经大大超过牙病治疗本身。其实，我们机体组织都不同程度具有一定再生能力，只是多数情况下，这种“自发性”再生能力不足以对疾病产生治疗作用。2009年，Discher等在一篇发表于Science（2009；324：1673-7）的文章中指出，机体组织干细胞龛中储藏的干细胞，这些干细胞的激活为再生治疗提供了一种全新的设计策略。利用体外设计的再生生物材料或制剂，激活机体内源性干细胞系统，募集机体自身内源性干细胞发挥再生修复作用，是避免体外细胞移植、极大程度实现机体组织内源性再生的基础，将有力推动牙周病临床治疗方法和技术的革新，具有重要的临床意义，同时也必将对再生医学的生物材料设计、研制和开发产生深远影响。

牙周缺损区域生理性微环境的破坏和可供组织修复再生利用的干细胞缺乏是牙周组织再生困难的根本原因。如何利用植入生物材料的设计，重建健康组织微环境，模拟生理状态下细胞与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的相互作用，募集机体自体已经存在的干细胞促进缺损组织修复再生是再生医学研究领域近年来新起的热门课题。虽然随着干细胞生物学研究的不断深入，现阶段体外干细胞培养扩增方法和外源性干细胞体内移植（stem cell transplantation）技术为解决组织再生所需干细胞提供了可能，但干细胞移植的临床转化还有很多问题没有得到根本解决，如安全高效的培养技术、细胞植活率低下、细胞体内外生物学性能的调控等都面临诸多挑战，因此，利用体外培养的干细胞治疗临床一些非致死性疾病（如牙周组织缺损）还存在争议。利用生物材料的设计，复合细胞信号分子，模拟干细胞在体内的运动、交通和迁移机制，诱导内源性干细胞募集和“归巢”（stem cell homing）促进牙周组织再生有望解决体外干细胞培养与移植面临的转化困难，具有广阔的研究前景和临床应用空间。

2010年，国外学者（Mao JJ）利用生物材料复合细胞归巢诱导因子募集机体自身干细胞在动物体内已经实现了牙周组织、牙髓（J Dent Res2010；89：842-7）和兔的关节软骨（Lancet2010；376：440-8）的再生，为干细胞“归巢”实现内源性组织再生研究奠定了基础。然而，在上述研究结果向大动物和人的转化过程中，进一步优化支架材料的细胞募集性和功能化设计至关重要。发明人认为，借助药物控释系统（drug delivery system,DDS），携带多种关键的外源性信号分子并稳定有效释放，动员激活机体干细胞系统，募集内源性干细胞实现功能性组织再生，是组织工程生物材料研究的新方向，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。