[发明专利]一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体药物合成技术领域，具体涉及一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法。

背景技术

醋酸环丙孕酮脱氢物，其结构式如式（1）所示，属孕激素醋酸环丙孕酮的前期中间体。醋酸环丙孕酮为抗雄激素类药物能治疗不能手术的前列腺癌，抑制女性机体所产生的雄激素的影响，从而可以治疗雄激素产生过多或对雄激素特殊敏感所致的疾病。对痤疮和皮脂溢发生起重要作用的皮脂腺功能的增加有抑制作用。

目前在临床被广泛应用，国际市场上一直十分畅销，居激素类前茅。原醋酸环丙孕酮脱氢物是原料经2步脱氢反应，2步出料干燥所得，反应过程辅料消耗多，并应用了剧毒品4-氯苯醌，环境污染严重，2步合成收率低，仅为65%。

 

式（1）

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种新的、简单的、无污染和低能耗的醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法的技术方案。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）以17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯为原料，在温度38～42℃下进行醚化反应，上述的17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.2～2.0:0.4～0.8，反应结束后进行酸碱中和至酸性；

2）步骤1）得到的反应物中加入甲苯作为反应溶剂，并通入N₂保护，再加入二氯二氰基苯醌在温度85～90℃下进行脱氢反应，上述的二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.8～1.6：1，反应结束后依次进行过滤、浓缩和干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应中加入对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂，所述的对甲苯磺酸吡啶盐和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.01～0.05:1。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应温度为39～41℃。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.4～1.8:0.5～0.7。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中反应结束后降温至25℃以下，再加入三乙胺中和至pH值为7～8。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中甲苯和17α-羟黄体酮的投料重量比为6～10:1，优选为7～9：1。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中脱氢反应温度为86～88℃。

所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为1.0～1.4：1。

上述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，设计合理，应用了高效一锅煮合成法，使原本的2次出料合并成一次完成，原料中6-位氢离子经醚化过程被激活，使双脱氢反应一步完成，产品收率达80～83%，缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少设备投资及使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步说明本发明。

实施例1

投入25g 17α-OH黄体酮、40g无水乙醇、15.75g原甲酸三乙酯，搅拌30分钟（不全溶，白色悬浊液），迅速加入0.88g 对甲苯磺酸吡啶盐，升温到38℃，保温反应6.5小时，TLC检测基本完全（展开剂：苯：丙酮＝6：1），降温25℃以下，加入0.88g三乙胺中和至酸性（PH=7～8），搅拌10min。

上述反应物中投入216.5g甲苯，并通入N₂保护，搅拌10min，再投入30g 二氯二氰苯醌，搅拌升温至90℃，并在85℃下恒温搅拌3.5h，取样TLC分析原料反应完全（展开剂：丙酮：氯仿＝1：20）。

降温至60℃，趁热过滤，滤饼用少量热甲苯洗涤；合并滤液和洗液，50ml水洗后，甲苯料液于80℃减压浓缩至基本干。加入500g 3%NaOH溶液于40～50℃搅拌1h，抽滤，滤液舍去，过滤完后，滤饼水洗至中性，70℃干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。

实施例1中醋酸环丙孕酮脱氢物收率：81.2%，HPLC含量：97.6%。

实施例2