[发明专利]一种制备恩他卡朋的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋(Entacapone)的新方法。该方法环境友好、简单高效，且适用于大规模工业生产。

背景技术

恩他卡朋（Ⅰ），英文名称为Entacapone，商品名称为珂丹，Comtan，化学名称为(2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺，是芬兰Orion Pharma公司开发的抗帕金森病药物，1999年首次在美国上市。帕金森病（Parkinson’s,PD）又名震颤麻痹症，是一种多发于老年人的慢性致残性神经系统疾病。恩他卡朋作为左旋多巴/卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。它是一种有效的外周选择性COMT抑制剂，可使左旋多巴的消除半衰期延长33%，生物利用度提高35%，从而延长药效的维持时间。

已知最早的报道恩他卡朋(Ⅰ)合成方法的是芬兰Orion Pharma公司的Reijo J.Backstrom等人在专利US4963590里描述的。其合成路线如下：

该路线以香兰素为起始原料，经硝酸硝化后再发生脱甲基化反应得到3,4-二羟基-5-硝基-苯甲醛。其在无水乙醇中以醋酸哌啶为催化剂，与N,N-二乙基氰乙酰胺发生缩合制备恩他卡朋。该路线较为简短，但也存在不少缺陷：首先是起始原料在含硝酸的混酸作用下发生硝化反应，会产生大量的废酸废水，对环境造成严重危害；其次，产物恩他卡朋E/Z异构体比例不高，只有约3/1，且该专利没有报道对异构体分离的方法。

此后，WO2008119793A报道了另外一条合成恩他卡朋的路线：

该路线以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过硝化、羟基甲基化、皂化并与二氯亚砜反应制备得3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯，其与N,N-二乙基氰乙酰胺缩合后，经醋酸硼氢化钠还原得2-氰基-3-(3,4-甲氧基-5-硝基苯)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺，再经异丙醇重结晶及脱甲基可制备恩他卡朋，Z型异构体含量为0.2%。这条路线虽然可以制备较纯的恩他卡朋，但是也存在很多缺陷：首先，硝化时依然要使用大量混酸，从而产生大量的废酸废水；其次，需要使用剧毒的硫酸二甲酯；此外，该路线步骤长，成本高，同样不利于工业化生产。相比较而言，还是US4963590的路线较为优越。

随后，许多文献报道了对US4963590的路线的方法进行了改进，但主要是对恩他卡朋异构体的纯化方法进行改进。改进的方法基本是以醋酸哌啶或哌啶为催化剂，先得到E式和Z式的混合物，然后再通过酸、碱或其他催化剂进行构型转换。但是这样的工艺不仅步骤较长，且异构体纯度不高、收率也不高。

故按照现有技术存在的种种缺陷限制了以工业规模制备恩他卡朋(Ⅰ)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备恩他卡朋(Ⅰ)的方法。本方法具有环境友好、成本低、操作简便，最终以高收率及高纯度得到化合物(Ⅰ)，适合工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：

（1）香兰素(Ⅱ)与硝酸盐发生硝化反应生成3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)；

（2）化合物(Ⅲ)进行脱甲基反应生成3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅳ)；

（3）化合物(Ⅳ)在有机碱(B)存在下与N,N-二乙基氰乙酰胺反应生成恩他卡朋盐(Ⅴ)；

（4）化合物(Ⅴ)在酸作用下解离生成恩他卡朋(Ⅰ)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明所述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应需要使用硝酸盐作硝化试剂，所用的硝酸盐选自：硝酸钙、硝酸镁、硝酸钾、硝酸钠、硝酸铈铵、硝酸锂、硝酸铝、硝酸铜、硝酸钡、硝酸锌。使用硝酸盐作硝化试剂，避免使用硝酸，大大减少了工业废酸废水，有利于环保。

本发明所述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应是在有机酸的作用下进行的，所用的酸选自：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。使用单一的有机酸，反应完全后可以回收，避免了产生大量的废酸。

上述从香兰素(Ⅱ)制备3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(Ⅲ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入化合物(Ⅱ)、有机酸、硝化盐，随后反应1-10h。浓缩反应液，回收有机酸，往残余物中加入水，固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤，经干燥得黄色固体(Ⅲ)。