[发明专利]制备二肽基肽酶IV抑制剂的方法及用于该制备方法的中间体

说明书

本申请是申请日为2005年04月13日，申请号为200580019512.1（国际申请号为PCT/US2005/012615），名称为“制备二肽基肽酶IV抑制剂的方法及用于该制备方法的中间体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本申请要求2004年4月14日提交的美国临时申请No.60/561,986的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。

本发明涉及一种制备(αS)-α-〔〔1,1-二甲基乙氧基)羰基〕-氨基〕-3-羟基三环〔3.3.1.1^3,7〕癸烷-1-乙酸的方法，该酸可用作中间体以制备二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase)IV的基于环丙基稠合的吡咯烷的抑制剂，该抑制剂可用来治疗糖尿病和其并发症、高糖血症、症候群X、高胰岛素血症、肥胖症及动脉粥样硬化和相关疾病，以及免疫调制性疾病与慢性炎性肠病。

背景技术

二肽基肽酶IV为经膜结合的非经典丝氨酸氨基肽酶，其存在于多种组织之中，包括，但不限于，肠、肝、肺和肾之中。此酶也位于循环T-淋巴细胞之上，在其中称为CD-26。二肽基肽酶IV负责内源性肽酶GLP-1(7-36)和胰高血糖激素的活体内(in vivo)代谢性切断且对其它肽类例如GHRH、NPY、GLP-2和VIP展现出体外蛋白水解活性。

GLP-1(7-36)为一种衍生自胰高血糖激素在小肠内的后转译处理的29个氨基酸肽酶。此肽酶在活体内具有多种作用。例如，GLP-1(7-36)可刺激胰岛素分泌及抑制胰高血糖激素分泌。此肽酶可促进饱食及减缓胃排空。通过连续注输从外面投予GLP-1(7-36)业经证明对糖尿病患者有效用。不过，外源肽对于连续治疗用途而言降解太快速。

二肽基肽酶IV抑制剂业经开发出以加强GLP-1(7，36)的内源含量。给Hamann et al.的美国专利第6,395,767号公开了二肽基肽酶IV的基于环丙基稠合的吡咯烷的抑制剂。化学合成这些抑制剂所用方法公开于美国专利第6,395,767号及文献中。例如，可参阅Sagnard et al.Tet-Lett.199536：3148-3152；Tverezovsky et al.Tetrahedron199753：14773-14792；及Hanessian et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.19988：2123-2128。在美国专利第6,395,767号中公开的一优选抑制剂为(1S,3S,5S)-2-〔(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环〔3.3.1.1^3,7〕癸-1-基)-1-酮基乙基〕-2-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-3-甲腈((1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1^3,7]dec-1-yl)-1-oxoethyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile)，如式M'所示，

以及(1S,3S,5S)-2-〔(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环〔3.3.1.1^3,7〕癸-1-基)-1-酮基乙基〕-2-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-3-甲腈的相应的一水合物(M)。

适于用来制备此二肽基肽酶IV抑制剂的制造中所用中间体的方法公开在EP0808824A2中。也可参阅，Imashiro and Kuroda Tetrahedron Letters200142：1313-1315，Reetz et al.Chem.Int.Ed.Engl.197918：72；Reetz and Heimbach Chem.Ber.1983116：3702-3707；Reetz et al.Chem.Ber.1983116：3708-3724。

本发明提供新的制造方法和化合物用以制备二肽基肽酶IV的基于环丙基稠合的吡咯烷的抑制剂。

Hamann等人的美国专利第6,395,767号描述(αS)-α-〔〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基)-氨基〕-3-羟基三环〔3.3.1.1^3,7〕癸烷-1-乙酸的合成方法，该化合物是用于制备其游离碱M'或其盐的中间体，该方法包括从金刚烷羧酸的八个合成步骤。