[发明专利]一种α-胺基，δ－羟基己二酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物制备方法。 

背景技术

α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，是胶原蛋白的重要骨架结构(Matrix.Biol.2002，21，559-566.)，或作为糖基化试剂(J.Clin.Invest.1977，59，819.)。传统的制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的方法是多步骤合成法(以α-羟基氰化物为起始原料，或1，3-二烯烃和硝酮为起始原料等)(Eur.J.Org.Chem.2000，3683-3691；Tetrahedron Lett.2010，51，2160-2163)，这些制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的方法成本高，产率低，操作繁琐等缺点。 

发明内容

本发明克服现有技术的上述不足，提出一种α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备方法，重氮化合物、醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下反应合成所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物； 

式(I)中，Ar₁为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar₃为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基； 

所述制备方法的反应式为： 

其中，Ar₁为苯基、带有取代基团的苯基；R为苄基、带有取代基的苄基、甲基、乙基、异丙基；Ar₃为苯基、带有取代基团的苯基；Ts为对甲苯磺酰基。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和亚胺∶醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)∶(1.0-2.0)∶1.0∶(0.01-0.02)。 

优选地，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不饱和亚胺∶醋酸铑的摩尔比＝1.5∶1.5∶1.0∶0.01。 

其中，所述醇是苯甲醇，对硝基苯甲醇，邻硝基苯甲醇，甲醇，乙醇，异丙醇。 

其中，所述α，β-不饱和亚胺酯是4-对氯苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-间溴苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对氟苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对硝基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-对甲基苯基α，β-不饱和亚胺酯，4-苯基α，β-不饱和亚胺酯。本发明中，所述α，β-不饱和亚胺酯可由β，γ-不饱和-α-酮酸酯和对甲苯磺酰胺制备得到(请参阅J.Org.Chem.2005，70，7451-7454)。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮：是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。本发明中，芳基乙酸酯重氮可由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。 

本发明制备方法包括：将醇，α，β-不饱和亚胺酯，醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，加入吸水剂分子筛500-1000mg/mmol；其中，有机溶剂的加入量为10-30ml/mmolα，β-不饱和亚胺酯；接着，将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为10-30ml/mmol亚胺化合物；然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到所述α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。 

其中，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。 

本发明的目的在于提供一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单的α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物的制备合成方法。为了达到上述目的，本发明方法是用重氮化合物，醇和α，β-不饱和亚胺酯在醋酸铑催化下，实现三组分反应合成α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得磺酰基保护的目标产物α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。本发明先通过苯基重氮酸酯在Rh(II)的催化下与醇作用形成氧叶立德，再通过α，β-不饱和亚胺酯来捕捉此活性中间体，从而构建出如式(I)目标产物α-胺基，δ-羟基己二酸衍生化合物。本发明制备方法一步同时构建了两个手性碳合成制备α-胺基，δ-羟基己二酸衍生物。 

本发明所用的有机溶剂和制备α，β-不饱和亚胺酯的原料芳香醛，丙酮酸与对甲苯磺酰胺，重氮原料芳基乙酸甲酯、叠氮化合物，乙酸乙酯，乙醇，四氯化钛，三乙胺均可市场购得。甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。