[发明专利]一种从桦木醇经过桦木酮酸合成桦木酸的方法

说明书

技术领域  本发明涉及以桦木醇为原料合成桦木酸的方法。其特征在于用于制备具有抗肿瘤和抗艾滋病性能的创新药物原料、药物中间体以及功能生物材料的原料。

背景技术  恶性肿瘤和艾滋病已经成为威胁人类健康的两大重要疾病。在我国，每年新增肿瘤病人170万，因肿瘤而死亡的人数则高达130万，目前治疗肿瘤的主要方法是手术、化疗、放疗。临床用于抗肿瘤的天然药物喜树碱、鬼臼毒素和紫杉醇以及它们的一些衍生物等；艾滋病的治疗药物主要有齐多夫定、地拉韦定、利托那韦、奎那韦等，这些药物都存在不良反应大及耐药性等缺点。因此，研究和开发疗效确切、毒副作用低的抗肿瘤和抗艾滋病的药物是人们关注的热点。而从天然产物中提取得到桦木酸及其衍生物具有良好的抗肿瘤和抗艾滋病病毒性能，已被视为最有潜力的新型药物制剂。

桦木酸具有抗肿瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和体外抗疟疾等多种生物活性。与目前临床应用的抗肿瘤药物相比，桦木酸类化合物作用机制独特，毒性极低，不良反应较小，是一类极具前途的抗肿瘤先导化合物。

天然桦木酸主要存在于桦树等植物的皮中，但其在桦树皮中的含量很低(含量为0.025％)，工业化提取极为困难。市售桦木酸主要由桦木醇为原料合成。桦木醇是桦树皮中含量较高的一种天然化合物(含量为15～30％)，较易得到。由桦木醇合成桦木酸还存在技术上的困难，目前国内还没有规模化生产桦木酸的企业。两家以化学试剂形式销售桦木醇和桦木酸产品的企业，只以克或毫克级包装销售，价格高昂。因此，桦木酸的产业化前景广阔，能够产生极高的经济效益和社会效益。

针对桦木酸的市场需求，本发明提供一种以桦木醇为原料，合成桦木酸的方法。

发明内容  本发明涉及以桦木醇为原料，合成桦木酸的方法。本发明包括：(1)桦木酮酸的制备(2)桦木酮酸的纯化(3)桦木酮酸的还原(4)桦木酸的纯化四个步骤。

在桦木酮酸的制备步骤中，将桦木酸溶解于40～50倍的丙酮中，然后向溶液中加入桦木醇摩尔质量15～18倍的Jones试剂，冷却到0℃，反应一段时间后，再依次加入甲醇和蒸馏水，过滤除去固体，液体部分加热蒸去丙酮，剩余液体用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏回收乙酸乙酯，得桦木酮酸粗品。

桦木酮酸的纯化步骤中，应用多次重结晶措施纯化桦木酮酸。

桦木酮酸的还原步骤特征在于将桦木酮酸溶于极性溶剂中，加入3倍硼氢化钠作还原剂，0℃反应一段时间后，加入盐酸终止反应。用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得桦木酸粗品。

桦木酸的纯化步骤特征在于应用硅胶柱色谱纯化粗品得98％产品。

具体实施方式  本发明所用的原料：桦木醇为公司自己生产(桦树皮从吉林省临江市购买)，丙酮、异丙醇铝、氧化银、氧化铬等试剂均为分析醇(天津市化学试剂批发公司)。熔点用X-4熔点仪测定。IR用Bio-RAD FTS135型傅立叶变换红外光谱仪测定，KBr压片。1HNMR用Varian Unity Plus-400核磁共振仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标。

实施步骤

(1)桦木酮酸的合成

称取1.0g桦木醇粗品于三颈瓶中，溶解于100mL丙酮中，冷却至0℃。量取新配置的琼斯试剂5.1mL，加入10g柱层析硅胶中，使两者混合均匀，分多次加入桦木醇的丙酮溶液中，10min加完，0℃下搅拌反应，TLC检测反应进程，反应完成后，加入甲醇25mL，再搅拌5min，加入40mL蒸馏水，抽滤除去溶液中的硅胶和墨绿色固体。取滤液，减压蒸掉滤液中的丙酮，将剩余溶液用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，依次用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥后减压蒸干，得淡黄色固体。

(2)桦木酮酸的纯化

应用多次重结晶措施纯化桦木酮酸。

(3)桦木酸的合成

取适量上述桦木醛粗品溶于50mL四氢呋喃中，加入10％KOH水溶液3mL，然后加入1.60g新鲜Ag₂O，在40℃下剧烈搅拌反应3h，过滤，向滤液中滴加浓盐酸，调节pH为2-3，然后将混合溶液倾倒入500mL冰水中，二氯甲烷萃取，静置分出水层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到桦木酸粗产物。

(4)桦木酸的纯化

称取100.0g桦木酸粗品，室温下溶于1L乙酸乙酯中，向其中边搅拌边加入石油醚，待刚有固体析出后停止加入石油醚，将溶液混合均匀后于室温下静置过夜，抽滤，得白色桦木酸固体。

桦木酸产品的1HNMR谱数据：