[发明专利]盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法

说明书

技术领域

本发明涉及拉呋替丁的新的化学合成方法，更具体的说是利用盐酸羟胺作为胺解试剂制备拉呋替丁的方法。

背景技术

拉呋替丁，化学名称为：(+/–)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧代-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺，分子式：C₂₂H₂₉N₃O₄S，分子量：431.55，结构式如下：

拉呋替丁是一种强效、长效的第二代组胺H₂受体拮抗剂，由日本富士公司（Fujirebio）和大鹏公司（Taiho）共同开发，分别以商品名Storga和Protecadin上市。

富士公司的原始专利JP56434，EP0282077，US4912101以及之后改进法JP05-59045报道了制备拉呋替丁的方法。这些专利均采用Gabriel合成法制备伯胺，然后与活性脂中间体缩合制备拉呋替丁。具体操作涉及首先经多步反应制备N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺中间体(式4化合物)，再利用NH₂NH₂·H₂O肼解(Ing-Manske反应)制备Z-[4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-2-丁烯-1-胺(式2化合物),最后式2化合物再与2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式3化合物)缩合制备拉呋替丁(式1化合物)。综合专利描述利用Gabriel合成法制备拉呋替丁的工艺如下：

WO9213854描述了使用式4化合物和酸(如马来酸、草酸、磷酸等)成盐后重结晶精制的方法，得到式4化合物的盐，以便于中间体的纯化和贮运，使用前用碱(如氢氧化钠)分解盐(如马来酸盐式6化合物)后可以得到纯度较高的式2化合物。因此，工艺进一步简化为以式5的马来酸盐为起始原料经3步反应制备拉呋替丁。

目前世界大多采用这个合成路线制备拉呋替丁。然而该方法也有明显缺点，表现为含量低(<98%)，纯度低，不纯物含量超标(按照高效液相色谱的检测，粗品拉呋替丁中含1.5–2.0%的杂质)，要经过反复重结晶才能合格，导致成本升高。根据文献(梯度洗脱反相高效液相色谱法测定拉呋替丁纯度及含量《药物分析杂志》2005年第25卷第7期831-834页)公布的HPLC-MS杂质分析研究结果表明，主要杂质是二氢拉呋替丁(式7化合物)，由二氢胺(式8化合物)引入，其化学结构如下：

目前国内各制剂厂家多依靠进口原料药拉呋替丁分装，导致该产品价格居高不下。因此，迫切需要解决原料药自研问题，提高纯度和收率，降低成本。提高纯度特别是将杂质二氢拉呋替丁(式7化合物)去除或者控制在一个合格的范围(ICH要求对超过0.1%的单个杂质加以控制，并考虑其用药安全性影响)成为解决问题的关键。

解决问题的途径有二：1、纯化国内现有产品，专利CN102702181描述了改进纯化的方法，但操作繁琐，不利于工业化生产；2、改进合成工艺，减少二氢胺(式8化合物)的生成，更具体的说控制二氢拉呋替丁(式7化合物)的产生，甚至不产生。

Ishi，Aleihisa etal采取添加含双键的化合物以抑制式7化合物中双键被还原(JP07010817)，如顺丁烯二醇(31当量)、1-己烯(1–10当量)。此外充氮气下肼解也能降低式7化合物的生成量。但是添加物会增加成本，且不能完全消除还原物的生成。

Guzjar，Mukund Keshav etal用甲胺代替水合肼，室温下在水和甲醇中进行胺解，随之氢氧化钾处理，使杂质总量降到小于0.2%（IN 2009 Mu00749）。北京双鹤药业公司的周宜遂等也用甲胺在乙醇-水中15℃，反应7小时，随之用氢氧化钠处理无二氢拉呋替丁产生（CN 102212060），然而甲胺溶液含量不稳定，要适时测定。

最近题为“纯拉呋替丁的工业化制备工艺”中公布了用脂肪族多胺胺解，例如用乙二胺进行胺解制备式2化合物，随后再与活性酯酰胺化生成拉呋替丁，该方法不产生二氢拉呋替丁（IN 2010 MU00931A）。然而，多添加化合物必然增加成本。