[发明专利]美索巴莫磷酸二氢盐的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯磷酸二氢盐（美索巴莫磷酸二氢盐）的一种多晶型物及其制备方法和应用，含该晶型药物可应用于治疗肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛。

背景技术

在中国专利CN101863917A（公布号）中记载了3-(邻甲氧苯氧基)-2-羟丙基氨基酸酯（美索巴莫）是一种治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症状的有效药物，在治疗诸如肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘突出症中显效率很高。但是由于美索巴莫本身难溶于水，水溶性仅为1:210，在临床中应用受到了相应造成的不良影响。

专利CN101863917A提供了对美索巴莫进行结构修饰，合成美索巴莫磷酸盐的方法，虽然提高了溶解度，但合成得到的美索巴莫磷酸二氢盐结构蓬松，稳定性较差，容易转型，目前尚未有关于美索巴莫磷酸二氢盐稳定的多晶型报道。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供一种美索巴莫磷酸二氢盐的多晶型及其制备方法。

本发明合成美索巴莫磷酸二氢盐后，对其多晶型进行研究。针对原有技术得到的美索巴莫磷酸二氢盐稳定性较差的问题，通过使用适当溶剂溶解、降温结晶、过滤干燥后制得美索巴莫磷酸二氢盐的多晶型。

本发明提供的美索巴莫磷酸二氢盐的一种多晶型物，称之为晶型H，含有一个结晶水，熔点为：119-122℃；美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的X射线衍射图谱中具有以下峰：

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的¹HNMR具有以下峰：

δ=3.76(s,3H),4.06-4.19(m,4H),4.50-4.57(m,1H),6.57(br s,2H),6.85-7.02(m,4H)。

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的¹³CNMR具有以下峰：

δ=55.63,62.47,67.58,71.83,112.60,114.11,120.77,121.64,147.73,149.25,156.32。

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的³¹PNMR具有以下峰：

δ=-1.55。

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的质谱出峰：

+c ESI:m/z=322(M+1),643(2M+1)，

-c ESI:m/z=319(M-1),641(2M-1)。

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的热重差热分析结果为：

DTG曲线具有以下峰：86.8℃，216.8℃，285.9℃；TG曲线相应的失重为5.37%，19.88%，41.73%。其中，86.8℃时失重5.37%表明美索巴莫二氢盐晶型H含有一个水分子。

美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的红外吸收光谱波数，以cm^-1为单位分别为：

444.6，541.1，584.9，626.3，753.1，774.7，839.2，914.7，937.1，989.7，1034.1，1049.3，1080.9，1105.7，1126.6，1142.4，1168.2，1182.8，1229.5，1242.7，1254.8，1292.6，1335.6，1362.9，1395.5，1406.7，1423.2，1439.7，1460.3，1507.1，1595.0，1618.4，1714.3，2284.0，2591.1，2840.9，2940.9，2976.3，3000.8，3203.4，3328.7，3465.1。

本发明提供的美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的制备方法是：

将美索巴莫磷酸二氢盐溶于单一溶剂或混合溶剂中，加热至50℃以上，完全溶解后冷至常温析出晶体，过滤后60℃干燥12h后得到晶型H。

本发明中所述单一溶剂指：醇类溶剂，具体是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种；所述混合溶剂指：上述醇类溶剂中的一种和水、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种组成的混合溶剂，或是上述醇类溶剂中两种混合形成的溶剂。

本发明的优点和有益效果：

本发明获得的美索巴莫磷酸二氢盐晶型H含有一个结晶水，具有稳定性高的特点，该析晶工艺简单，便于生产运输储存，符合药物制备的要求。

附图说明

图1是美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的X射线粉末衍射图谱；

图2是美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的核磁共振氢谱；

图3是美索巴莫磷酸二氢盐晶型H的核磁共振碳谱；