[发明专利]一种快速崩解片剂及其低温压制方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，具体而言，本发明涉及一种在低温环境下将含有药物和必要辅料的冰状颗粒，外加预冻的药物和辅料，混匀、压制成片后，冷冻干燥制备的快速崩解片剂的方法。

背景技术：

快速崩解的片剂具有多种类型，已经发展了用于口服、妇科外用、制备溶液等多种类型和用途的快速崩解片剂。其中，以口腔和口服的快速崩解制剂为最常用。口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets），简称口崩片，是一种能够在口腔内迅速崩解或溶解的片剂，通常溶解时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，美国药典规定崩解时间不超过30s；而分散片既可以口服、在胃内快速崩解，也可以在适量水中快速崩解、形成溶液/混悬液，供口服。

口腔崩解片速崩的性质取决于水分能否快速地渗入药片结构内，从而导致药片迅速崩解。因此，制备口腔崩解片最基本的方法是使药片中的空隙最大化，并采用合适的崩解剂以利于毛细现象产生，同时使用高水溶性辅料。在口腔崩解片的制备过程中，国内外已有的专利技术可分为非冷冻干燥法和冷冻干燥法，非冷冻干燥法包括颗粒熔融法、升华制孔法、3D打印法、聚集挤出法、喷雾干燥法、模具法、直接压片法等。非冷冻干燥处理法中，应用较为普遍的是直接压片法。直接压片法先以乳糖、甘露醇等作为填充剂或骨架材料，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等作为崩解剂，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。虽然该方法工艺设备简单、生产周期短，但所得产品孔隙率低，在口腔中崩解时间相对较长，另外，由于该法主要使用崩解剂使制剂在口腔中迅速崩解，但是大多数的崩解剂不能快速溶解于水中，因此采用该法制备的口腔崩解片在口腔中崩解后常常会有砂砾的感觉。

除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融热挤压、梯度冷却后，通过旋转式摇摆制粒机制粒、直接压片法制备口腔崩解片。其具体工艺流程为：将药物加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成药物-载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻、干燥、粉碎、过筛，制成药物-载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成口腔崩解片。该法虽然能得到符合崩解时限（＜1min）的口崩片，但工艺步骤多、复杂，且热熔挤出法制粒不适合于对热敏感的药物。

常规非冷冻干燥法中，常见的是湿法制粒压片法制备口腔崩解片，其必经的步骤主要有制备湿颗粒、干燥整粒、压片。日本武田制药公司提出一种口崩片制备方法。US 5720974和US5501861 首先制备含水量为0.3%-10%的湿颗粒，对湿颗粒模制成型后，进行干燥。该法将常规湿颗粒、干燥、压制的步骤，调整成为制湿颗粒、模制成型、后干燥的步骤，具有一定新颖性。但是湿颗粒流动性差，且在压制过程中容易粘冲，故应用在大规模生产中有一定的困难。

冷冻干燥法制备快速崩解制剂的工艺技术主要包括常规冷冻干燥法（Zydis法）、低温溶剂冻干法（Quicksolv法）、湿颗粒模制片剂冻干法、高比例固形物制软材-低温制冷冻颗粒-低温压制-冻干法（高固形物低温压制冻干法）四种类型。

谢勒公司研发的Zydis技术是最早的口崩片生产技术，该法采用模注溶液再冷冻干燥的方法制备口腔崩解片的一种技术。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先将药物溶解在水溶液中，定量分装注入模具内，再冷冻干燥，采用特殊包装后得产品。所得片剂能够在口腔内迅速崩解。但是，因具体药物溶解度的限制，载药量受到一定限制；该剂型在高温高湿条件下稳定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片还存在出模性能差、易导致碎片等问题。

冷冻干燥的第二种方法为Quicksolv技术，US5648093描述了采用冷冻干燥作为除去固形水分的工艺方法。具体步骤为将活性成分、明胶、果胶、甘露醇、氨基酸采用加热搅拌的方式溶于纯水中，分别注入0.5~1ml模具中，采用干冰冷冻1小时或置于冷气冷冻通道内快速冷冻，将制品放入-15℃的足量甲醇或纯乙醇或丙酮中，此时冰将溶于以上有机溶剂，后放入真空室内除去残余有机试剂。采用以上方法所得成品易形成网状结构，崩解迅速。该法最大的特点是采用固形水溶解法取代了冷冻干燥升华法，虽然能够得到崩解迅速的片剂，但是该法浪费大量有机试剂，且有机溶剂残留问题同样提高了生产及质量控制成本，有机溶剂也会溶解大多数药物，该方法的实用性有限。