[发明专利]具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）活性的嘧啶核苷衍生物，具体涉及一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体及其制备方法。

背景技术

艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的传染性疾病。在HIV的复制过程中， HIV逆转录酶（RT）起着十分重要的作用。因此，以HIV逆转录酶为靶点设计新的抗HIV药物，已成为相关药物研发常用而且非常有效的手段之一。目前所开发出的HIV逆转录酶抑制剂类药物从结构上可分为核苷类抑制剂（NRTIs）和非核苷类抑制剂（NNRTIs）两种。这些HIV逆转录酶抑制剂通常具有显著的疗效，但也往往会带来一定的毒副作用且长期使用会产生耐药性。为解决上述问题，本发明拟通过化学合成的方法把核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）结构单元和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）结构单元引入到同一目标分子中，力图通过两种不同抑制剂的共同作用和相互协作，达到提高活性、克服耐药性以及延缓病毒变异发生的目的。

研究表明，3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT)，3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidine (d4T)及3'-deoxy-3'-fluorothymidine (FLT)等嘧啶核苷衍生物均具有良好的抗HIV活性，有些已在临床上广泛使用；另一方面，四氢噻唑等非核苷类化合物也显示出包括抗HIV在内的多种生物活性。基于以上背景，我们设计经由5-甲酰基嘧啶核苷与半胱胺或半胱氨酸酯的缩合反应，制备5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体，从而将嘧啶核苷结构单元与四氢噻唑结构单元结合起来。通过两种药效基团的组合，以获得具有更好抗HIV活性的新型杂化体类药物。目前，关于这类杂化体抑制剂的结构、合成方法及抗HIV活性，均未见报道。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体，此类化合物具有潜在的药用价值，含有此类化合物的药物组合物可用于制备抗艾滋病药物。

本发明解决的另一个技术问题是提供了一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体的制备方法，该方法合成路线短，制备过程简单。

本发明的技术方案是：具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体，其特征在于：所述的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体具有以下结构：

A

其中：R¹代表下列基团中的一种：(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R, 5S)-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基或(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基，对应的结构式分别为：、 、 、 、、、、、、、或，R²代表下列基团中的一种：氢或烷氧甲酰基，对应的结构式分别为：-H或-CO₂C_nH_2n+1，n = 1~10，其中烷氧甲酰基中的烷基是直链烷基或支链烷基。

本发明所述的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体可与药学上可接受的酸或碱形成加成盐。

本发明所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R¹为不同取代基的5-甲酰基嘧啶核苷化合物（1）和半胱胺（盐酸盐）或半胱氨酸酯盐酸盐（2）混合，置于溶剂中，在碱的存在下，于20~120^oC搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，其具体反应方程式如下：