[发明专利]一种低分子量糖胺聚糖衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗凝活性的低分子量岩藻糖化糖胺聚糖衍生物(derivate of Low molecular weight Fucosylated Glycosaminoglycan,dLFG)，其制备方法，含有所述dLFG或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及dLFG及其药物组合物在制备血栓性疾病治疗药物中的应用。

背景技术

包括缺血性卒中、冠心病、静脉血栓栓塞等疾病在内的血栓栓塞性疾病是人类主要的致死性病因。抗血栓药物治疗是临床预防和治疗血栓性疾病的基础手段，但是，包括纤溶、抗凝、抗血小板药物在内的抗血栓药物均存在主要和共性的缺陷：出血倾向和严重出血危险。

经典抗凝药物肝素(f.IIa/Xa抑制剂)及香豆素类抗凝药(VitK拮抗剂)于上世纪三四十代应用于临床，70多年来一直是深静脉血栓、心源性卒中以及术后抗凝的药物治疗的基石，但是出血危险以及与之相关的药效/药代动力学缺陷严重限制了它们的临床应用。肝素、香豆素类药物均广泛抑制凝血瀑布中的丝氨酸蛋白酶(凝血因子)，药效个体差异较大且药效影响因素复杂，临床用药需要进行持续监测。几十年来，抗凝药物研发的主要途径和目标之一是提高新药的药理学作用靶点的选择性、改善药物药效、药代动力学特征，这些研究业已取得积极进展：其中低分子肝素(LMWH)如依诺肝素以及口服抗凝药利伐沙班、达比加群的临床应用最具代表性。但临床上对于低出血倾向的新型抗凝药仍存在巨大需求。

岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated glycosaminoglycan，FGAG)是一种源于棘皮动物海参的体壁或内脏的糖胺聚糖类似物：FGAG具有类似硫酸软骨素的主链，其主链由己糖醛酸、氨基己糖构成的二糖结构单元[→4)D-GlcUA(β1→3)D-GalNAc(β1→]顺次连接形成；FGAG的主链上存在岩藻糖基侧链取代，一般认为，此侧链硫酸岩藻糖以(α1→3)糖苷键连接于D-GlcUA；FGAG主链及侧链糖羟基均可存在硫酸酯化(Yoshida et.al,Tetrahedron Lett,1992,33:4959-4962;et.al,J Biol Chem,1996,271:23973-23984)。

天然来源的FGAG均具有显著的抗凝血活性(et al.,Thromb Res,2001,102:167-176; et.al,J Biol Chem,1996,271:23973-23984)，其抗凝活性涉及多个凝血因子靶点，其中以抑制内源性因子X酶(f.Xase,Tenase)活性最强(Sheehan&Walke,Blood,2006,107:3876-3882；Buyue&Sheehan,Blood,2009,114:3092-3100)。除抗凝活性外，FGAG还存在较广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、纤溶、调血脂活性等(Tovar et al.,Atherosclerosis,1996,126:185-195;Kariya et al.,J Biochem,2002,132(2):335-343;Borsig et al.,J Biol Chem,2007,282(20):14984-14991)，并且具有与抗凝活性矛盾的血小板活化及f.XII激活活性(Li et al.,Thromb Haemost,1988,59(3):435-439;Fonseca et al.,Thromb Haemost,2010,103(5):994-1004)，广泛的药理学作用限制了FGAG的实际应用。