[发明专利]一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新药物化合物，具体涉及一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

肿瘤（癌症）是目前严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。近年来，随着分子生物学、分子药理学和分子肿瘤学的发展，人们对肿瘤的本质和病理机制有了更多的了解，抗癌药物的研究水平明显提高。以肿瘤病理过程的各个关键环节为目标，寻找高效、高选择性、低毒副作用的新型抗癌药物是药物开发的重要发展方向。

白叶藤碱(cryptolepine)最早从西非的植物cryptolepis sanguinolenta (Periplocaceae)中分离出来的生物碱。具有典型的苯并δ-咔啉结构，在自然界比较少，是一种重要的吲哚喹啉类生物碱。大量研究表明此化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗毒覃碱疟、抗高血糖、抗锥体虫、抗炎、解热、突触前α-肾上腺受体阻断等广泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上报道了白叶藤碱通过干扰拓扑异构酶Ⅱ抑制B16黑素瘤（Biochemistry1998，37，5136-5146）。此后众多的研究小组相继报道了一系列修饰的白叶藤碱衍生物的生理活性，但这些修饰主要集中在四环母体上（J.Nat.Prod.1999,62,976-983;J.Med.Chem.2001,44,949-960;J.Med.Chem.2001,44,3187-3194）。2004年和2008年的两个中国专利报道了一系列脂肪氨基取代的吲哚喹啉类似物的制备及其抗肿瘤活性（CN1546473A、CN101250187A）。

因此，以白叶藤碱的母核为基础进行结构改造，是发现高效、低毒抗癌先导化合物的一条可行途径。在母核11位再引入环状仲胺可能可以提高化合物活性或者产生新的药理活性。因此，可以预测以白叶藤碱为母核设计并合成的系列新型衍生物可能会具有较好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的：

一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物，具有如下化学结构通式如式（I）：

式中n为0或1；R₁、R₂分别选自H、F、Cl或Br；R₃为H、OH、NH₂、C_1-6的烷基或CH₂(CH₂)_mNR₄R₅；R₄、R₅分别为H、C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；m为1、2、3或4；Y为NH、CH、O或S。

本发明还提供一种环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物的制备方法，反应通式为：

反应通式中的R₁、R₂、R₃、Y及n如权利要求1中所示；

该制备方法包括如下步骤：

将上述11-碘代白叶藤碱衍生物

与反应溶剂乙二醇乙醚混合，加入上述环状仲胺类似物，在120°C搅拌0.5小时，冷却沉淀，过滤收集固体，用乙醚-乙醇混合液重结晶即得环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物。

上述11-碘代白叶藤碱衍生物与环状仲胺类似物的摩尔比是1:1.5。

本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗癌药物。

本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；

2.本发明的环状仲胺基取代白叶藤碱衍生物对正常细胞毒性较小，在制备抗肿瘤药物的应用中安全性高；