[发明专利]一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法。

背景技术

阿奇沙坦，化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。为日本武田制药新近开发的最新一代抗高血压新药，可剂量依赖性降低24小时平均收缩压，有研究表明阿奇沙坦80mg降血压疗效优于奥美沙坦40mg。

本专利所述阿奇沙坦关键中间体1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烃酯(化合物III)，其经过简单的酯水解就可得到阿奇沙坦产品。文献Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010，41(12)公开了一种1-[(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸甲酯制备如式III所示1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的方法，该制备方法后处理复杂，各步所得中间体纯度低，工艺不宜重现，反应步骤长，总收率低，且需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。chinese.Journal of Medicinal chemistry Vol.21No.4p.331Aug.2011Sum102及专利CN201210254405.9报告了另两种阿奇沙坦制备方法，但两种方法均步骤长，总收率低，工艺不易重现，且均需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。

发明内容

本发明旨在解决上述现有技术缺陷，提供了一种新的阿奇沙坦关键中间体的制备方法。如下所示的反应路线，步骤①、②的反应及后处理简单，所得产品HPLC纯度＞95％。所得产物按照已知公开的技术，经一步简单的酯水解，就能得到阿奇沙坦产品。

本发明所采用的技术方案如下：

①在乙醇溶剂中，化合物I反应得到中间体II。

②在催化剂存在下，化合物II反应得到化合物IV。

1、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤①特征在于：其后处理方法为：抽滤，滤饼用一定浓度的盐酸搅拌，盐酸浓度为1％～10％，优选3％；搅拌时间为0.5～3h，优选1h；抽滤，滤液中加入醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；乙醇与盐酸的体积比为：1∶0.3～1∶3，优选1∶1；用碱液调PH＞7，优选PH＝9；抽滤，即可得到高纯度的式II所示结构产品，产品HPLC纯度＞95％。

2、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤②的反应特征在于：其反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等与水不互溶溶剂，优选二氯甲烷；催化剂为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N，N′-羰基二咪唑(CDI)，其投料物质量比为：式II∶DBU∶CDI＝1∶3∶2，反应温度为-5～40℃，优选室温。

本发明的有益效果：简化制备阿奇沙坦关键中间体的反应步骤，缩短反应周期；能明显改进阿奇沙坦的制备产率和产品质量，同时避免剧毒品的使用，大大降低环保压力及对人体的毒害。

附图说明

图1：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的HPLC谱图。

图2：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的质谱图。

图3：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：2-乙氧基-1-[[2′-(羟基脒基)[1，1’一联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪哇-7-羧酸乙醋(化合物II)的制备。