[发明专利]一种2-氰基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种2-氰基嘧啶的制备方法。

背景技术

2-氨甲基嘧啶是阿伐那非的关键中间体，2-氰基嘧啶经过加氢还原即可得2-甲氨基嘧啶，所以说2-氰基嘧啶是制备原料药阿伐那非的非常重要的一个原料，文献报道的2-氰基嘧啶的合成方法如下：

以2-氯嘧啶为起始原料，与氰化物（氰化钠，氰化钾，氰化锌等）发生取代反应而得到2-氰基嘧啶，上述合成方法中，由于氰化物为剧毒品，少量致死，因此存在较大的安全隐患。

发明内容

基于此，有必要提供一种安全性高的2-氰基嘧啶的制备方法。

一种2-氰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

（1）在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）；及

（2）在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。

在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，所述溶剂为冰醋酸、盐酸溶液或醋酸溶液。

在本发明优选的实施例中，所述醋酸溶液的体积分数为50%。

在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~2.0：1。

在本发明优选的实施例中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~1.5：1。

在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，溶剂：2-甲基嘧啶=4~8mL:1g。

在本发明优选的实施例中，步骤（1）的反应温度为0~20℃。

在本发明优选的实施例中，步骤（1）的反应温度为5~15℃。

在本发明优选的实施例中，步骤（2）中，三氯氧磷：化合物（Ⅰ）=5~10mL:1g。

在本发明优选的实施例中，步骤（2）的反应温度为70~110℃。

上述2-氰基嘧啶的制备方法，以2-甲基嘧啶为原料，经过甲基亚硝化反应及脱水反应，得到2-氰基嘧啶，不需用到剧毒的氰化物，安全性较高。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

一实施方式的2-氰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1），在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）。

其中，溶剂为冰醋酸、盐酸溶液或醋酸溶液。优选的，醋酸溶液的体积分数为50%。

溶剂：2-甲基嘧啶=4~8mL:1g。

2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~2.0：1。优选的，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~1.5：1。

步骤（1）的反应温度为0~20℃。优选的，反应温度为5~15℃。

步骤（2），在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。

其中，步骤（2）中，三氯氧磷：化合物（Ⅰ）=5~10mL:1g。

步骤（2）的反应温度为70~110℃。

下面结合具体实施例，对本发明作进一步的阐述。

实施例1

本实施例的2-氰基嘧啶的反应方程式如下所示：

（1）将2-甲基嘧啶（20g，181mmol）溶于100mL冰醋酸中，然后慢慢滴加50mL的亚硝酸钠(18g,272mmol)水溶液，保持反应温度小于20℃，滴加完后5~15℃下搅拌2~3小时，抽滤得到黄色固体烘干得到化合物Ⅰ，化合物I的产量为23g，产率为88.4%。

其中，化合物Ⅰ的¹HNMR：(DMSO,400MHz)，δ9.70(1H,s),8.96(2H,d)，7.35（1H,d），6.82（1H,s）；熔点：237~239℃；HPLC纯度：98.5%。

（2）将化合物Ⅰ（20g，143mmol）加入到100mL三氯氧磷中，加热回流4小时，浓缩反应液，残余物倒入100mL冰水中，用100mL乙酸乙酯提取，有机相分别用50mL水、50mL饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得到淡黄色固体化合物Ⅱ，化合物Ⅱ的产量为14g，产率为79.5%。

其中，化合物Ⅱ的¹HNMR：(DMSO,400MHz):δ9.04(s,2H),8.92(d,1H)