[发明专利]靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种PET显像剂，尤其是涉及一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法和应用。

背景技术

整合素αvβ3是由α亚基和β亚基经非共价键连接而成形的异二聚体跨膜糖蛋白粘附分子，在许多重要的病理生理过程中起到重要的作用，如细胞增殖、分化、侵袭和迁移、凋亡、组织修复和肿瘤的侵润转移等(Cox D，Aoki T，Seki J，et al.The Pharmacology of the integrins，J.Med Res Rev，1994，14(2)：195-228；Hood JD，Cheresh DA，Role of integrins in cell invasion and migration，Nature Reviews Cancer，2002，2：91-100；Hynes RO，Integrins：bidirectional，allosteric signaling machines，Cell，2002，110：637-687)。αvβ3在成熟的血管系统上几乎没有表达，而在新生血管及多种实体肿瘤细胞表面有过高的表达，被视为抗肿瘤治疗的靶点之一(Stromiad S，Cheresh D A，Integrins，angiogenesis and vascular cell survival，Chem.Biol.，1996，3(11)：881-885；Max R，Gerritsen RR，et al，Immunohistochemical analysis of integrinαvβ3expression on tumor associated vessels of human carcinomas，Int.J.Cancer，1997，71(3)：320-324；Barczyk M，Carracedo S，Gullberg D.Integrins，J.Cell Tissue Res，2010，3339(1)：269-80)。RGD(Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)氨基酸序列是多种生物细胞外基质和血浆蛋白结构中常见的基本成分，也是纤维细胞黏附的主要位点(ierschbacher MD，Ruoslahti E.Cell attachment activity of fibronectin can be duplicated by small synthetic fragments of the molecule，Nature，1984，309：30-33)，外源性RGD多肽及其类似物可与体内含RGD序列的物质竞争结合，从而阻断血管上皮细胞增殖的信使传递，终止细胞增殖，使血管不能生长，导致肿瘤组织供氧系统中断，最终细胞萎缩、凋亡(Ruoslahti E.RGD and other recognition sequences for integrins，J.Annu Rev Cell Dev Biol，1996，12：697-715；Saiki I.Cell adhesion molecules and cancer metastasis，J.Jpn J Pharmacol，1997，75(3)：215-42；Albert J M，Cao C，et al.Integrin alpha v beta3antagonist cilengitide enhances efficacy of radiotherapy in endothelial cell and non-small-cell lung cancer models，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，2006，65：1536-1543)，而放射性标记RGD肽则具有成为靶向αvβ3整合素肿瘤诊断试剂的潜力。对这些多肽的结构-效应关系的研究发现：RGD环状多肽比线状多肽有更高的受体结合特异性(Haubner R，Bruchertseifer F，et al，J.Nucl.Med.，2004，43(1)：26232)。基于上述原因，大量含RGD序列的线性或环状多肽被作为αvβ3拮抗剂合成，部分已成功制成PET探针(Beer AJ，Lorenzen S，et al，Integrin alpha v beta3antagonist Cilengitide enhances efficacy of radiotherapy in endothelial cell and non-small-cell lung cancer models，J.Nucl.Med.，2008，49(1)：22-29；Schnell O，Krebs B，et al，Imaging of4integrinαvβ3expression in patients with malignant glioma by[18F]Galacto-RGD positron emission tomography，Neuro Oncol.2009.11(6)：861-870；Kenny LM，Coombes RC，et al，Phase I trial of the positron-emitting Arg-Gly-Asp(RGD)peptide radioligand18F-AH111585in breast cancer patients，J.Nucl.Med.，2008，49(6)：879-886；Liu S，Liu Z，et al，Molecular imaging and biology MIB the official publication of the Academy of Molecular Imaging，Mol.Imaging Biol.，2010，12(5)：530-538；Haubner R，Weber WA，et al，Noninvasive Visualization of the Activated αvβ3Integrin in Cancer Patients by Positron Emission Tomography and[18F]Galacto-RGD，PLoS Med.，2005，2：244-252，但是至今没有¹⁸F标记临床产品。