[发明专利]一种H3受体PET配体的前体化合物及其合成方法

说明书

一技术领域

本发明涉及一种组胺H₃受体PET配体的前体化合物及其合成方法，特别是一种由卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮连接碳链，再与(R)-2-甲基吡咯烷反应，合成新型组胺H₃受体PET配体的前体化合物的方法。

二背景技术

组胺H₃受体拮抗剂或反向激动剂，可以治疗不同的神经系统疾病，包括注意力障碍、阿尔茨海默氏症、嗜睡症、癫痫、精神分裂症等等。H₃受体放射性配体，可通过正电子发射断层扫描（PET）来揭示组胺H₃受体在人类大脑中神经精神障碍的过程中的分布和密度变化，并指导前面提到的疾病的治疗药物的用量。而目前，市场上只有极少的几种放射性配体利用PET来评价及成像脑部组胺H₃受体，咪唑类结构的放射性配体结果并不理想，只有非咪唑类结构的极少数几种在动物试验过程中显示有一些希望。

最近，默克实验室报道了他们选择将羧酰胺进行¹¹C和¹⁸F标记，开发了非咪唑类化合物merck 1b及merck 2b，结果均表现出良好的体内高特异性结合。将这些示踪剂用于猴子活体PET实验结果表明，它们可以被用来测量H₃受体反向激动剂的密度分布。但这些¹⁸F标记的甲酰胺类似物的放射化学产率很低、反应需要多步，且含有馏出放射性中间体，这将不利于最后的自动化合成。¹¹C-GSK189254是研究人员首次在健康志愿者中使用的一种组胺H₃受体PET显像剂，被认为是一种非常有前景的能量化生产的人体组胺H₃受体的示踪剂。尽管最近¹¹C(t_1/2=20.3min)标记的¹¹C-GSK189254放射性配体已经进入临床试验阶，科研人员正致力于寻找一种更加高效、特异、且具有较长半衰期的¹⁸F(t_1/2=109.7min)标记脑组胺H₃受体示踪剂。

前期报道的H₃受体PET放射性配体

(左边一列为咪唑类配体，右边一列为非咪唑类配体)

2012年初，包晓峰等人通过PET研究[¹⁸F]XB-1在小鼠和猴静脉注射后的情况发现，[¹⁸F]XB-1作为PET放射性配体用于猴子，脑部组胺H₃受体具有良好的表现性能，包括与人类组胺H₃受体的高选择性、高亲合性(K_i=1.9nM)，易穿透血脑屏障、易于放射合成、高脑部摄入量和无放射性氟脱落情况下较大的受体特异信号等。但该化合物存在呋喃环状结构，使得其与受体结合时存在一定的局限性。

[¹⁸F]XB-1结构式

三发明内容

本发明的目的在于提供一种非咪唑类组胺H₃受体PET配体的前体化合物及其合成方法，用于在后期进行放射合成组胺H₃受体的PET放射性配体，并应用于动物脑部PET检测。

实现本发明目的的技术方案为：一种H₃受体PET配体的前体化合物，其通式为：

其中，n为1或2；R为硝基，碘，或氟，R的位置为2号、3号、4号位。

一种H₃受体PET配体前体的合成方法，具体步骤如下：

1.将卤代或硝基化(4-羟基苯基)(苯基)甲酮和1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷加入到乙腈有机溶剂中，搅拌下溶解，再加入无水碳酸钾，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得产物。

2.将第1步获得的产物、(R)-2-甲基吡咯烷、碘化钾和无水碳酸钾加入到乙腈有机溶剂中，加热，回流后冷却，萃取，干燥，浓缩，快速柱层析，获得最终产物。

具体反应式如下：

其中，1a和1e从Sigma公司购买得到；1b、1c、1d、1f通过实验室合成得到，即先由卤代或硝基化苯甲酰氯与苯甲醚发生傅氏酰基化反应，再通过乙酸和氢溴酸水解得到1b、1c、1d、1f。