[发明专利]一种6-巯基嘌呤的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种6-巯基嘌呤的合成方法，属于医药化工领域。

(二)背景技术

6-巯基嘌呤是天然嘌呤碱的类似物，在1953年，美国FDA批准通过6-巯基嘌呤用于白血病的治疗，使其得到了广泛的应用。除此之外，巯基嘌呤还适用于绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。巯基嘌呤对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。

目前，工业上主要是以五硫化二磷与次黄嘌呤为原料生产巯基嘌呤。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤的工艺成熟，但会产生大量的含硫、含磷废弃物，对环境造成严重污染，尤其是水污染。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤已经不能满足社会对环境保护的要求。因此，探索出一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、操作安全简便、环境污染少的巯基嘌呤的合成方法具有重要意义。

在本发明做出之前，文献上报道6-巯基嘌呤的合成路线主要有：

1、五氧化二磷法

Journal of the American Chemical Society,74,411-14;1952报道了以次黄嘌呤和五氧化二磷为原料，在四氢萘中回流，经处理后得到6-巯基嘌呤。该方法所使用的原料五氧化二磷对环境产生严重污染；CN 101817822A对此方法进行了改进，大大提高了反应收率。但使用的原料仍是五氧化二磷，没有解决对环境污染的问题。

2、硫脲法

Journal of the American Chemical Society，76,6073-7,1954报道了以次黄嘌呤为原料，与三氯氧磷反应得到6-氯嘌呤，再以6-氯嘌呤与硫脲反应，然后在乙醇中回流得到6-巯基嘌呤，此方法收率较低，成本较高。

3、巯基乙酸法

Journal of Organic Chemistry,29(11),3209-12,1964报道了用6-肼基嘌呤、6-羟氨基嘌呤、6-氯嘌呤、6-碘嘌呤与巯基乙酸反应合成巯基嘌呤，此路线巯基乙酸与底物反应不完全，收率较低。

(三)发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、三废污染少的6-巯基嘌呤的化学合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种6-巯基嘌呤的合成方法，所述方法包括以下步骤：

（1）将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；所述一元醇的体积用量以无机碱的质量计为1.0～20.0mL/g，优选5.0～10.0mL/g，所述无机碱、二硫化碳的物质的量之比为1:1.0～2.0，优选1:1.05；

（2）式I所示的烷基硫代黄原酸盐与6-氯嘌呤加入水中，70～100°C温度下搅拌反应16～24h，反应结束后过滤，所得滤饼B为6-巯基嘌呤粗品，将滤饼B用水重结晶制得6-巯基嘌呤产品；所述6-氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为1:1.05～1.6，优选1:1.4；

所述MOH或式I中，M为K或Na，优选为K；

所述ROH或式I中，R为C₁～C₃的烷基，优选为乙基。

所述步骤（2）中，所述6-氯嘌呤与水的质量之比为1:10～20，优选1:15。

本发明所述无机碱优选为氢氧化钾。

本发明所述一元醇优选为乙醇。

本发明所述步骤(2)中，反应的温度优选为75～95°C，最优选85℃。

优选步骤（2）中，6-氯嘌呤加入水中，搅拌加热到70～100°C，然后加入式I所示的烷基硫代黄原酸盐，然后保温70～100°C温度下搅拌反应16～24h。

本发明所述步骤(2)中，反应时间为16～24h，优选18～20h，最优选19h。

较为优选的，推荐本发明方法按照以下步骤进行：

（1）将KOH溶于乙醇中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到乙基硫代黄原酸钾；所述乙醇的体积用量以KOH的质量计为8～10mL/g，所述KOH、二硫化碳的物质的量之比为1:1.05；

（2）6-氯嘌呤加入水中，搅拌加热到85°C，然后加入乙基硫代黄原酸钾，保温85°C温度下搅拌反应19h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6-巯基嘌呤产品；所述6-氯嘌呤与乙基硫代黄原酸钾的物质的量之比为1:1:1.4；所述6-氯嘌呤与水的质量之比为1:15。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：