[发明专利]一种合成5-氟胞嘧啶的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及合成5-氟胞嘧啶的新工艺，属于医药原料药及医药中间体领域。

背景技术

5-氟胞嘧啶(5-Fluorocytosine)，化学名为4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮。5-氟胞嘧啶对隐藏球菌属，念珠菌属有较高的抗真菌活性，对芽生菌属，分枝芽孢菌属，某些着色真菌属和曲菌属也有较高的抗菌活性。本品低浓度时抑菌，高浓度时具有杀菌作用。作用机制为阻断真菌核酸合成。同时，5-氟胞嘧啶也是应用及其广泛的医药中间体，是合成氟西他滨，恩曲他滨，卡培他滨等抗肿瘤药物的关键中间体。

关于5-氟胞嘧啶的合成，有如下报道：

US2802005中报道的合成路线如下：

以氟乙酸钾，硫酸二甲酯，甲酸甲酯，三氯氧磷，S-甲基异硫脲硫酸盐等为主要原料，经酯化，缩合，环化，氧化，氯化，氨化和水解七步反应得到5-氟胞嘧啶，每步中间体都分离纯化，使用三氯氧磷和氨气增加了三废处理的难度，工业化难度大，生产周期较长，收率偏低，杂质较多，产品质量很难保障。

中国药科大学学报，1989，20(1)，35～36，张奕华等报道的合成路线如下：

以2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶，三氯氧磷，氨水为主要原料，经氯化，氨化，水解三步反应制得5-氟胞嘧啶，其中第二步为氨化加压反应，存在安全隐患，此外最后一步水解反应的产品质量不够稳定，嘧啶环上的氨基易转化为羟基，并且2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶价格昂贵，较难采购，存在原料成本较高，接近30万/吨，产品质量不稳定等诸多问题。

综上所述，本发明人通过大量文献调研，开发出一条原料易得、简单易行、条件温和、适应大生产需要的一种合成5-氟胞嘧啶的新工艺，用该工艺生产出来的5-氟胞嘧啶完全符合CP2010，USP36和BP2013质量要求。

发明内容：

基于上述原因，我们通过查阅大量文献，发现了一条非常经济、适合工业化生产的合成5-氟胞嘧啶新工艺。该工艺以市售的乙腈，甲酸酯，氯化氢的低级饱和脂肪醇溶液，尿素，氟气，无水氟化氢为主要原料，经过缩合、酸化、环化、氟化后精制得到5-氟胞嘧啶，重量收率1.45～155(以乙腈计算)，未知单杂小于0.1％，总杂小于0.2％，产品质量符合CP2010，USP36和BP2013的质量标准。

本发明反应路线如下：

如上所述的缩合反应中所用的甲酸酯中的R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正戊基，异戊基，苯基和苯基衍生物中的一种；反应温度为0～150℃；所用的碱为碱金属的醇盐，碳酸盐，碳酸氢盐，有机酸盐及氢氧化物中的一种或两种，其中M指的是碱金属；所用的的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环己烷等有机溶剂中的一种或两种；反应时间为0～72小时；反应压力为1～100atm。

如上所述的酸化反应中反应温度为-20～60℃；反应时间为0～24小时；所用的氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液等；氯化氢醇溶液的浓度为0～99％；所用的的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环己烷等有机溶剂中的一种或两种。

如上所述的环合反应中反应温度为0～120℃；反应时间0～24小时；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环己烷等有机溶剂中的一种或两种。

如上所述的氟化反应中反应温度为-20～40℃；反应时间为0～24小时；反应所用溶剂为无水氟化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、环己烷、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种。

如上所述的精制反应中所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、环己烷、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种；反应温度为-20～100℃。

具体实施方式

实施例1

在3000L反应釜内依次加入1500kg甲基四氢呋喃，180kg乙醇钠，100kg乙腈和190kg甲酸甲酯，升温回流56小时，降温至0～5℃，备用。在另一个5000L反应釜内依次加入1300kg甲基四氢呋喃，800kg盐酸乙醇溶液，100kg无水硫酸钠，降温至0～5℃，将上一步得到的溶液滴加到反应釜内，滴加过程控制釜内温度不要超过10℃，滴加完毕，升温至30～35℃，保温反应6小时，降温至0～5℃，分批次加入小苏打，调节体系pH值为中性，离心，滤液精馏得到230kg3，3-二乙氧基丙腈。在2000L反应釜内依次加入800kg甲苯，150kg甲醇钠和150kg尿素，升温至60～65℃，保温缓慢滴加上一步得到的230kg3，3-二乙氧基丙腈，滴毕，控温60～65℃反应8小时，降温至20～25℃，加入500kg纯化水，剧烈搅拌30分钟，分层，收集水层，有机层用200kg纯化水再萃取一次，合并水层，用10％稀硫酸调节pH至中性，离心，滤饼用5kg纯化水淋洗两次，甩干，出料得到250kg胞嘧啶粗品。将得到的250kg胞嘧啶粗品精制后得到170kg胞嘧啶，纯度大于99.0％。在氮气保护下，在特殊材质的2000L反应釜内加入500kg甲醇，170kg胞嘧啶，降温至-20℃，通入500kg无水氟化氢，缓慢升温至-5℃，通氟气10小时，通气同时做好尾气吸收，反应结束，依次回收无水氟化氢，回收甲醇，向釜内加入1000kg纯化水，用氨水调节pH值至中性，离心，用5kg纯化水淋洗滤饼两次，甩干，得到的5-氟胞嘧啶粗品用甲醇精制得到150kg5-氟胞嘧啶，纯度大于99.7％，最大单杂小于0.1％。