[发明专利]普罗布考的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药普罗布考的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

普罗布考（C₃₁H₄₈O₂S₂）具有调血脂、防止动脉粥样硬化和抗脂质过氧化的作用，它的降血脂和抗氧化作用显著，毒副作用小。

目前，普罗布考的合成方法主要有以下两种：

方法1、以2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚为原料，以甲醇为溶剂在盐酸的催化下与丙酮进行缩合；该方法反应条件较温和，但收率偏低，CN1228419报道该方法的收率仅为70%，US2008119672,EP1849768报道的最高收率仅为82%。

方法2、以2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与2，2-二甲氧基丙烷在酸性条件下缩合制备普罗布考,参见CN10142348A。该方法的反应机理与方法1类似，也存在收率不高和纯度不足的情况。虽然在CN10142348A提到收率可达90%，但由于是“一锅法”制备因此该收率数据并不准确，且其实施例中并无该产品的产量及纯度。根据实验验证该步收率实际仅在70%左右且依据该方法得到的产品纯度偏低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种普罗布考的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种普罗布考的合成方法，包括以下步骤：

（1）将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚溶于低碳醇溶剂中，加入强碱催化剂，然后通入丙炔并加压，压力控制在0.1-5.0MPa，保温进行炔烃加成反应;得到式II的烯烃中间产物的料液；所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-5.0）:1；

(（2）向步骤（1）制得的烯烃中间产物的料液中，继续加入与步骤（1）等摩尔量的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚，加入强酸催化剂使体系pH≤1，进行烯烃加成反应，得普罗布考料液；

（3）将步骤（2）制得的普罗布考料液进行固液分离，得普罗布考粗品；将普罗布考粗品用95%乙醇进行精制得到普罗布考纯品。

根据本发明，优选的，步骤（1）中所用低碳醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇之一或其组合，进一步优选甲醇溶剂。

根据本发明，步骤（1）中的炔烃加成反应，在0-80℃温度范围内均可较好反应，优选反应温度20-80℃；反应时间2.5～3.5h；进一步优选的，步骤（1）中的反应温度为55-65℃。此时反应最彻底，杂质最少。

根据本发明，优选的，步骤（1）中通入丙炔的压力在1.0-3.0MPa。

根据本发明，优选的，步骤（1）中，2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚与低碳醇溶剂、强碱催化剂混合后先加热至50℃搅拌使原料溶解，继续加热至60℃，通入丙炔，使保持1MPa的压力，搅拌反应3h。

根据本发明，优选的，步骤（1）中所述强碱催化剂为KOH、NaOH、CH₃ONa、CH₃OK、CH₃CH₂ONa、CH₃CH₂OK之一或组合；其中进一步优选为甲醇钠（CH₃ONa）或乙醇钠（CH₃CH₂ONa）。

根据本发明，优选的，步骤（1）中，所述强碱催化剂与2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚的摩尔比为（2.0-3.0）：1。对反应最有利。

根据本发明，优选的，步骤（2）中，所用强酸催化剂为硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、氟硼酸之一或组合；其中进一步优选为盐酸。所用硫酸、盐酸最好是浓硫酸、浓盐酸，浓度按本领域公知的即可。

根据本发明，步骤（2）中烯烃加成反应在0-80℃温度范围内均可较好进行反应，优选反应温度55-80℃。

进一步优选的，步骤（2）中烯烃加成反应在55-65℃保温1～2h,再降温至0-20℃搅拌4-6h析晶。

进一步优选的，步骤（2）中加入强酸催化剂使体系pH=0～1。

本发明反应的起始原料2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚市场可购买，也可以根据US3479407记载的由2,6-二叔丁基苯酚与S₂Cl₂反应后经Zn/HCl还原处理制得。