[发明专利]4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成方法领域，特别涉及一种4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

 

背景技术

4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO），是很多药物合成使用的中间体，连接在药物分子上形成酯基（medoxomil基团），具有增加药物的吸收、降低药物的毒性和刺激性等作用，如抗高血压药物奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）和阿齐沙坦酯（Azisartan medoxomil）,抗生素药物如普鲁利沙星等。现有技术中连接medoxomil基团一般用4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱的作用下与药物的羧酸基团或氨基基团连接,而4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮有两个位置有氯,可以和两个羧酸基团或氨基基团进行连接,即可以和两个药物分子构成潜在的前药，是一种具有潜在药用价值的中间体。

发明内容

本发明实施例提供了一种以4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和氯代试剂为原料合成4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法，合成的4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮可作为一种潜在的医药中间体，具有较大的药用价值，该合成方法的原理如下：

其中，化合物（Ⅲ）为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，化合物（Ⅱ）为氯代重排物，化合物（Ⅰ）为4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。该合成过程中，由化合物（Ⅲ）生成化合物（Ⅱ）过程中反应唯一，不管使用多少氯代试剂，只会得到氯代重排物（Ⅱ）而不会得到二氯代产物，则可以通过使用过量的氯代试剂，提高收率和得到高纯度的产品。

其中，该制备方法如下：

以4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和氯代试剂为原料，于有机溶剂中在30～100℃进行氯代反应，反应完全后除去有机溶剂，再于100～200℃进行重排反应，重排反应的产物经分离纯化得到4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。

其中，本发明实施例中的氯代试剂包括磺酰氯、氯气、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰或三氯异氰尿酸等常见的氯代试剂。优选地，本发明实施例中以磺酰氯为氯代试剂。

其中，本发明实施例中的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮与氯代试剂的物质的量的比为1～5。优选地，本发明实施例中的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮与氯代试剂的物质的量的比为1～3。本发明实施例中通过采用过量的氯代试剂保证4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应完全以提高反应收率。

其中，本发明实施例中的有机溶剂包括氯代烃或氯代芳烃等溶剂。具体地，氯代烃包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或者1，2-二氯乙烷等；氯代芳烃包括一氯代苯或二氯代苯等。优选地，本发明实施例中的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。

优选地，本发明实施例中的氯代反应的温度为35～60℃。

优选地，本发明实施例中的重排反应的温度为140～180℃。

其中，本发明实施例中的重排反应的时间为2～24小时。优选地，重排反应的时间为2～10小时。

更具体地，该制备方法包括：

在容器中加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和有机溶剂，搅拌下升温至30～100℃回流，微回流状态下缓慢加入1～5倍物质的量的氯代试剂，控制回流状态下添加完毕，回流状态下保温至反应完全后，稍冷却，旋干，油状物在氮气的保护下升温至100～200℃，保温反应2～24小时，GC（气相色谱法）检测，基本反应完全后得到4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品，将该粗品分离纯化得到纯度大于98%的4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮产品。

其中，本发明实施例中的分离纯化过程为：将重排反应的产物蒸干，于85～100℃油泵减压蒸除杂质和未反应的原料，然后缓慢升温至145～150℃，减压蒸馏，馏分冷却固化，所得的固体加入到少量二氯甲烷中加热溶解，冷却析晶，过滤得到4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮产品。

更优选地，本发明实施例在氯代反应（回流反应过程）中加入引发剂提高反应速率，如加入偶氮二异丁腈作为引发剂提高反应速率。